Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen Urteil, 29. Jan. 2014 - 13 A 2755/12
Tenor
Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Oktober 2012 wird zurückgewiesen.
Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren wird für notwendig erklärt.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.
1
Die zulässige Berufung der Beklagten ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Recht stattgegeben.
2Die Ablehnung der Verlängerung der Zulassung durch Bescheid des BfArM vom 29. Dezember 2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 14. Dezember 2010 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. , flüssige Verdünnung (§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO).
3Rechtsgrundlage hierfür ist § 31 Abs. 3 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung bei einem Verlängerungsantrag nach § 31 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. Diese Voraussetzungen sind – soweit sie beim vorliegenden Bescheidungsantrag zu prüfen sind – erfüllt.
4Die Klägerin hat mit Antrag vom 20. Oktober 1999 fristgerecht die Verlängerung der am 23. Februar 1995 erteilten Zulassung beantragt. Nach § 141 Abs. 6 Satz 2 i.V.m. § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 6. September 2005 geltenden Fassung gilt hier eine Frist von drei Monaten vor Ablauf der Frist von fünf Jahren seit Erteilung der Zulassung. Weiter sind weder die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG aufgeführten Versagungstatbestände erkennbar noch die Voraussetzungen für eine Rücknahme oder einen Widerruf ersichtlich. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, auf den die angefochtenen Bescheide gestützt sind, sowie der mit den Ausführungen der Beklagten im Berufungsverfahren wohl geltend gemachte § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG greifen nicht.
5Maßgeblich für die Beurteilung, ob Versagungs-, Rücknahme- oder Widerrufsgründe vorliegen, ist – soweit nicht für vorzulegende Unterlagen Präklusionsvorschriften greifen – die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz, hier also der Berufungsverhandlung. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, ergibt sich dies aus dem für Verpflichtungsklagen allgemein geltenden Grundsatz sowie dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit. Für den Verlängerungsantrag gilt insoweit nichts anderes als für erstmalige Anträge auf Zulassung oder Nachzulassung,
6vgl. dazu OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff.,
7zumal die Verlängerung gemäß § 31 Abs. 1a AMG seit dem 6. September 2005 grundsätzlich unbefristet gilt.
8Ein Fall des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG liegt nicht vor. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt. Nach § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG fehlt die therapeutische Wirksamkeit, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Dies hat die Beklagte nicht nachgewiesen. Die Zulassungsbehörde muss Tatsachen darlegen, die belegen, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.
9Vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 (Stand 2011), Anm. 33.
10Im Verwaltungsverfahren sah sie selbst die Unwirksamkeit als nicht beweisbar an. In einem internen Vermerk ist davon die Rede, der Gesichtspunkt der zweifelhaften Wirksamkeit sei mit einer „Lianenkonstruktion“ über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzubringen (Vermerk vom 23. April 2003, Beiakte 2, Blatt 157). Entgegen ihrer erstmaligen Darstellung im Berufungsverfahren steht mit der Neubewertung der Kommission D 1999 nicht fest, dass dem streitgegenständlichen Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit bei Fettleibigkeit fehlt. Die Kommission D hat lediglich die Einschätzung in der Monographie für Calotropis gigantea aus dem Jahr 1988 nach erneuter Prüfung 1999 nicht aufrechterhalten, weil diese Indikation nach der überwiegenden homöopathischen Literatur dem Arzneimittelbild des Stoffes nicht entspreche. Diese Entscheidung weckt Zweifel an der therapeutischen Wirksamkeit, rechtfertigt aber nicht die Annahme, es stehe nunmehr gesichert fest, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Für diese negative Feststellung, die auch die Kommission D so nicht getroffen hat, fehlt ausreichendes Erkenntnismaterial. Dies wäre auch deshalb erforderlich, weil es nach den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen jedenfalls möglich ist, dass das Arzneimittel (ggf. unterstützend) eine Gewichtsreduzierung bewirkt.
11Der Versagungsgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (§ 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) ist ebenfalls nicht gegeben. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 lit. a. Dies ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Mit dem Begriff des Risikos wird ebenso wie bei der früheren Gesetzesfassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG jede Art von schädlichen Wirkungen erfasst, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Nach der bis zum 5. September 2005 geltenden Vorschrift durfte die Zulassung versagt werden, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (vgl. auch § 5 Abs. 2 AMG). Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, die der Angleichung an die Richtlinienvorgaben diente, ist keine inhaltliche Änderung verbunden. Beide Fassungen erstrecken sich auf jegliche Nebenwirkungen. Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge. Der erforderliche Verdacht schädlicher Wirkungen liegt vor, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahelegen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.
12Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 330 = juris, Rn. 32 ff., sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3; OVG NRW, Urteil vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris, Rn. 39 ff.; BT-Drs. 15/5316, S. 38.
13Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist nicht schon immer dann ungünstig, wenn die Wirksamkeit nicht (mehr) festgestellt werden kann. Vielmehr muss das für das Vorliegen von Versagungsgründen darlegungs- und materiell beweispflichtige BfArM im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG konkrete Risiken aufzeigen, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Die Erschütterung der Annahme der Wirksamkeit begründet noch kein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Erst wenn der Verdacht schädlicher Wirkungen besteht, ist festzustellen, ob die Risiken gegenüber dem therapeutischen Nutzen überwiegen.
14Vgl. BVerwG, Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, NVwZ-RR 2007, 774 = juris, Rn. 20, 23 f.; OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.
15Diese Erwägungen gelten auch im Rahmen des § 31 Abs. 3 AMG. Die Zulassungsbehörde prüft, ob nach Erteilung der Zulassung die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG genannten Versagungsgründe eingetreten sind. Für diese Prüfung muss der Zulassungsinhaber gemäß § 31 Abs. 2 AMG einen Bericht zur Verlängerung der Beurteilungsmerkmale des Arzneimittels innerhalb der letzten fünf Jahre vorlegen (Satz 1) sowie eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einreichen (Satz 2). Schon hieraus folgt, dass entgegen der Auffassung der Klägerin im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG die Wirksamkeit im Verlängerungsverfahren nicht zugrundezulegen ist, auch wenn der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, wonach dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese vom Antragsteller unzureichend begründet ist, im Verlängerungsverfahren nicht gilt. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, bedeutet dies lediglich, dass der Zulassungsinhaber mit dem Verlängerungsantrag nicht erneut – mit klinischen Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG oder anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG – die Wirksamkeit des Arzneimittels begründen muss. Ferner darf eine nunmehr zweifelhafte Wirksamkeit, die sich aus dem BfArM bekannt gewordenen Erkenntnissen ergibt, nicht automatisch zur Ablehnung der Zulassungsverlängerung führen. Hierfür spricht auch die grundrechtlich geschützte Position, die der pharmazeutische Unternehmer aus der Marktteilnahme seines Produkts bereits erlangt hat,
16vgl. dazu im Einzelnen OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 74,
17und die sich hier einfachgesetzlich in der Zuerkennung der – zwar befristeten, aber keiner erneuten Wirksamkeitsbegründung unterliegenden – arzneimittelrechtlichen Zulassung manifestiert.
18Die bei der Entscheidung über die Verlängerung vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung verlangt, dass die positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko anhand der Erkenntnisse, die sich in den fünf Jahren seit der erstmaligen Zulassung ergeben haben, erneut bewertet werden. Art. 24 Abs. 2 Unterabs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die Richtlinie 2004/27/EG geänderten Fassung fordert eine „Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses“. Einzubeziehen sind nicht nur neue wissenschaftliche oder medizinische Daten oder Informationen, sondern auch Weiterentwicklungen von Beurteilungskriterien sowie Neubewertungen von Erkenntnissen, die schon bei der erstmaligen Zulassung existierten.
19Vgl. EuGH, Urteil vom 19. April 2012 - Rs. C-221/10 P (Artegodan) -, Rn. 103.
20Hiervon ausgehend ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht ungünstig. Der therapeutische Nutzen des Arzneimittels ist zwar nicht (mehr) gesichert, allerdings auch nicht belegbar zu verneinen. Die Beklagte hat demgegenüber keine konkreten, unvertretbaren Risiken dargelegt, die aus der bestimmungsgemäßen Anwendung des Arzneimittels folgen.
21Der Senat geht mit dem Verwaltungsgericht davon aus, dass die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet ist. Aus dem vorliegenden Material ergibt sich nicht, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen (§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG), d.h. die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
22Vgl. zu diesen Maßstäben (im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG) BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, = juris, Rn. 33, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380; OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 148 bis 155, vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 100, und vom 22. November 2013 - 13 A 692/10 -, juris, Rn. 53.
23Auf die Empfehlung der Kommission D in der Monographie zu Calotropis gigantea aus 1988, die den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und als antizipiertes Sachverständigengutachten der für die Therapierichtung Homöopathie gemäß § 25 Abs. 7 AMG gebildeten Kommission zu bewerten ist,
24vgl. dazu BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 25, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 16, Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 7; OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 112,
25kann sich die Klägerin nicht mehr berufen. Die Kommission hat ihre Auffassung in der Sitzung vom 24. November 1999 nach einer Neubewertung des Erkenntnismaterials revidiert. Sie geht nunmehr – auch wenn sie das nur im Einzelfall zu einem Zulassungsantrag geäußert hat – davon aus, dass die klinische Indikation Fettleibigkeit nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht und die therapeutische Wirksamkeit nicht als erwiesen betrachtet werden kann. Diese Einschätzung beruht auf dem besonderen Erfahrungswissen der Mitglieder der Kommission D und ist nachvollziehbar begründet. Sie wird durch die von der Beklagten ergänzend vorgelegte Fachliteratur gestützt. Es fehlen, worauf die Kommission hingewiesen hat, aussagekräftige Arzneimittelprüfungen und in der homöopathischen Literatur wird für Calotropis gigantea nur von einigen Autoren die Indikation Fettleibigkeit genannt (Boericke, Murphy, Master, Ahmad, Voisin und Leeser). Dabei wird aber nicht die Gewichtsabnahme, sondern der Abbau von Fett bei einer Stärkung der Muskeln hervorgehoben. Wegen der weiteren Einzelheiten wird auf die zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts Bezug genommen.
26Das präparatespezifische Erkenntnismaterial belegt nicht abweichend hiervon die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. Zur Begründung der Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel, bei deren Beurteilung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG die medizinischen Erfahrungen der Therapierichtung zu berücksichtigen sind, deren wissenschaftlicher Nachweis auch bei einem Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG aber nicht entbehrlich ist,
27vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 ‑ 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 38; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156,
28können auch Anwendungsbeobachtungen vorgelegt werden. Die Aussagekraft von Anwendungsbeobachtungen als nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial (§ 26 Abs. 2 Satz 2 AMG) hängt aber insbesondere vom gewählten Studienkonzept sowie dem zu begründenden Indikationsanspruch ab. Allein genügen sie zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zudem regelmäßig nicht.
29Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 -, juris, Rn. 183, und Beschluss vom 9. Februar 2011 ‑ 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 16 ff., m.w.N.
30Die hier vorliegenden Anwendungsbeobachtungen begründen die Wirksamkeit schon deshalb nicht, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass die ihnen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.
31In der Anwendungsbeobachtung 1996 (publiziert 1997) wurden als Begleitbehandlungen in rund 80 % der Fälle eine Diät, in 62 % der Fälle eine Umstellung der Lebensgewohnheiten und in 58 % der Fälle vermehrte körperliche Aktivität/Sport benannt. Allein diese Maßnahmen können ohne Weiteres die ermittelte Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,5 kg nach acht Wochen bewirken. Welche therapeutischen Ergebnisse das Arzneimittel erzielt hat, lässt sich mangels einer Vergleichsgruppe nicht feststellen. Weiterhin wird in der Studie selbst ausgeführt, dass, da D. kurz vor den kalorienarmen Mahlzeiten einzunehmen gewesen sei, für seine Wirksamkeit auch psychologische Momente wie ein Konditionieren von Erinnerungseffekten oder ein Willenstraining in Betracht zu ziehen seien (Abschlussbericht Dipl.-Biologe Tölg, Februar 1997, S. 7). Dies spricht für mögliche Placeboeffekte.
32In der Anwendungsbeobachtung 2008, die über 13 Wochen eine Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,66 kg (rund 5 %) ergab, sind nur die Begleitmedikationen, hingegen sonstige Begleitmaßnahmen (insb. eine Diät und/ oder Umstellung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten) nicht erfasst worden. Lediglich der Gesichtspunkt „Bewegungsverhalten - körperliche Aktivität - Sport“ war mit Kriterien von „sehr häufig“ bis „nie“ zu bewerten. Hierbei ergab sich, dass das Bewegungsverhalten sich verbesserte, was – neben der Teilnahme an der Studie und den damit verbundenen Motivations- und Disziplinierungseffekten – die Gewichtsreduktion herbeigeführt haben könnte. Exemplarisch zeigt dies der im Berufungsverfahren übersandte Beobachtungsbogen einer Patientin (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0067), die ihr Gewicht von 84 auf 71 kg reduzieren konnte, bei Beginn der Beobachtung „selten“ Sport trieb, beim Kontroll- und beim Abschlussbesuch hingegen „häufige“ körperlichen Aktivitäten angab. Auch der Patient, der eine Gewichtsreduktion von 91 auf 78 kg erreichte (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0068), trieb zu Beginn lediglich „manchmal“ Sport, während der Studie hingegen „häufig“. Beide Patienten haben zu Beginn selten kleine Mahlzeiten bevorzugt, während der Studie hingegen häufig.
33Die im Berufungsverfahren in zwei zusammenfassenden Auswertungen vorgelegten Anwendungsbeobachtungen aus Sofia (2003 und 2004/2005) belegen ebenfalls nicht, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen. Angesichts der kleinen Teilnehmerzahl von 60 bzw. 21 Patienten ist die Aussagekraft erheblich eingeschränkt. Ferner lassen die Anwendungsbeobachtungen ebenfalls nicht erkennen, dass die therapeutischen Ergebnisse auf das streitgegenständliche Arzneimittel zurückzuführen sind. Insbesondere sind keinerlei Begleitmaßnahmen erfasst.
34Gerade wegen der Besonderheiten der hier in Rede stehenden Erkrankung, die allein medikamentös nicht zu behandeln ist, sondern zumindest auch Änderungen in Bezug auf das Essverhalten und die körperliche Bewegung erfordert,
35vgl. dazu „Evidenzbasierte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas“, herausgegeben von der Deutschen Adipositas-Gesellschaft, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin, Version 2007,
36die wiederum in erheblichem Maße von psychischen Befindlichkeiten sowie Eigen- und Fremdmotivation abhängen, reichen bloße Anwendungsbeobachtungen der vorliegenden Art nicht aus, um die Wirksamkeit zu belegen.
37Im Verhältnis zu der danach zweifelhaften, allerdings nicht belegbar fehlenden therapeutischen Wirksamkeit hat die Beklagte aber keine konkreten Risiken aufgezeigt, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Auch dies hat das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt. Es fehlen ernstzunehmende Erkenntnisse, die den Schluss nahe legen, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Stehen sich eine nicht belegte, aber auch nicht auszuschließende Wirksamkeit sowie keine unvertretbaren Risiken gegenüber, steht der Versagungsgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Verlängerung nicht entgegen.
38Eine (Cyto-)Toxizität bzw. eine Herzwirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, dessen toxikologische Inhaltsstoffe, Cardenolidglykoside (Herzglykoside), eine digitalisähnliche Wirkung haben, kann nicht angenommen werden. Maßgeblich sind nicht die Eigenschaften der verwendeten Substanz und ihr (cyto-)toxisches Potential, sondern allein, ob von dessen Verwendung in dem konkreten Arzneimittel Risiken ausgehen. Das hat das BfArM hier nicht hinreichend dargelegt.
39Zu Recht hat das Verwaltungsgericht auf § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG bzw. Art. 14 Abs. 1 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG hingewiesen. Danach ist Voraussetzung für die Registrierung homöopathischer Arzneimittel, dass diese weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur noch mehr als ein Hundertstel der in allopathischen, der Verschreibungspflicht unterliegenden Arzneimitteln verwendeten kleinsten Dosis enthält. Entgegen der Auffassung der Beklagten ist damit nicht nur eine Registrierungsvoraussetzung benannt. Vielmehr zeigt der Wortlaut der Richtlinienvorgabe, dass die entsprechende Verdünnung mindestens ein Indiz für die Unbedenklichkeit ist. In Art. 14 Abs. 1 Satz 1, 3. Spiegelstrich der Richtlinie 2001/83/EG ist einleitend von einem „Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert“ die Rede. Ferner hat die Klägerin im ausführlichen toxikologischen Gutachten Dr. C1. vom 3. Februar 2007 im Einzelnen das toxikologische Profil des Wirkstoffs sowie des Fertigarzneimittels dargestellt und nach einer vergleichenden Betrachtung mit den Herzglykosiden Digoxin, Digitoxin und Ouabain toxikologische Risiken verneint. Weder in den externen und internen Stellungnahmen der Phase 2, in denen ein Sicherheitsabstand von 130 zur Erhaltungsdosis von Digitoxin genannt wird und die Risiken bei einer gesicherten Wirksamkeit für akzeptabel gehalten werden, noch im weiteren Verwaltungs- und Gerichtsverfahren hat die Beklagte substantiierte Einwände gegen das Gutachten Dr. C1. erhoben. Sie hat insbesondere nicht dargelegt, aus welchen Gründen welcher Sicherheitsabstand zu fordern sei. In der Berufungsverhandlung hat sie zwar darauf verwiesen, das Gutachten sei lediglich eine grobe Abschätzung. Sie hat eine Vergleichbarkeit mit den anderen Herzglykosiden eingeräumt und zur Begründung nur ausgeführt, man habe keine Erkenntnisse zu den Cardenoliden in Calotropis gigantea, so dass jegliche Grundlagen fehlten, um die Herzwirksamkeit dieses Stoffs beurteilen zu können. Damit fehlt es aber an einem begründeten Verdacht bzw. ernstzunehmenden Erkenntnissen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.
40Die in den Anwendungsbeobachtungen dokumentierten Nebenwirkungen in weniger als 1 % der Fälle sowie die in den Datenbanken des BfArM enthaltenen vier Fallberichte unerwünschter Arzneimittelwirkungen – die sich im Übrigen nur auf das Arzneimittel in Tablettenform beziehen – legen ebenfalls nicht den Schluss nahe, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass es sich angesichts der massenhaften Verwendung des Arzneimittels – nach unwidersprochenen Angaben der Klägerin sind seit 1995 bis Ende 2013 mehr als 195.000 Packungen des Arzneimittels (9,7 Millionen Einzeldosen) verkauft worden – um wenige Einzelfälle handelt. Das BfArM hat selbst geltend gemacht, nach allgemeinen Erfahrungen sei bei Studien – selbst bei Gabe von Placebo – mit einer höheren Nebenwirkungsrate zu rechnen. Ferner hat die Kommission D in ihrer Monographie 1988 keine Nebenwirkungen angegeben und die Entscheidung 1999 auch nicht mit festgestellten Nebenwirkungen, sondern mit fehlenden Erkenntnissen für eine Wirksamkeit begründet. Weiterhin ist die Kausalität der Arzneimittelgabe für die beschriebenen Beschwerden aufgrund der Besonderheiten der Erkrankung und ihrer Behandlung zweifelhaft. Sie sind äußerst vielfältig, teilweise relativ unspezifisch und im Übrigen ganz überwiegend leichter und vorübergehender Art. Eine Mehrheit der Patienten, die an den Anwendungsbeobachtungen teilgenommen hat, litt an – meist mehreren – Begleiterkrankungen, viele nahmen diesbezüglich Medikamente. Ferner hat das Verwaltungsgericht zutreffend darauf hingewiesen, dass gerade die bei herzwirksamen Glykosiden häufigste Nebenwirkung – Herzrhythmusstörungen in mindestens 10 % der Fälle (vgl. die Gebrauchsinformation zum Arzneimittel E. mit dem Inhaltsstoff Digitoxin) – hier nicht dokumentiert ist und ein Zusammenhang der aufgetretenen Nebenwirkungen mit den von der Beklagten in den Vordergrund gestellten toxikologischen Inhaltsstoffen deshalb zweifelhaft ist.
41Zu Unrecht beruft sich das BfArM ferner darauf, Risiken resultierten daraus, dass im Falle der Anwendung von D. ein wirksames Mittel nicht angewendet werde und die Adipositas so unbehandelt bleibe. Mit diesem Gesichtspunkt ist kein Risiko des streitgegenständlichen Arzneimittels dargetan, sondern der Zweck und die Rechtfertigung des – hier nicht zu prüfenden – Versagungsgrundes § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG beschrieben: Die Bürger müssen davor geschützt werden, Arzneimittel ohne therapeutische Wirkung verabreicht zu bekommen und dadurch ggf. an der Einnahme eines wirksamen Präparats gehindert zu werden; deshalb ist die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels vom Antragsteller zu begründen und sind die Anforderungen an die Begründung nicht im Hinblick darauf abzusenken, dass von dem Arzneimittel keine Nebenwirkungen ausgehen.
42Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 29, 33 ff., vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 15.
43Die Möglichkeit, dass der Verbraucher sich für ein möglicherweise nicht wirksames Präparat entscheidet und deshalb die Anwendung eines wirksamen Arzneimittels unterlässt, reicht allein für die Annahme eines Risikos und eines darauf gestützten ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht aus.
44Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.
45Abgesehen davon ist hier schon nicht dargetan, dass ein wirksames, aber weniger risikobehaftetes Arzneimittel gegen Adipositas verfügbar ist. Wie oben bereits angeführt und vom Verwaltungsgericht zutreffend unter Bezugnahme auf die vorerwähnte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas dargelegt, stehen gegen Fettsucht keine wirksamen, nebenwirkungsfreien medikamentösen Therapien zur Verfügung, sondern bedarf es einer Vielfalt von Maßnahmen. Arzneimittel können allenfalls – etwa als Appetitzügler – die Gewichtsreduktion unterstützen, wobei allopathische Präparate wegen ihres Eingriffs in den Stoffwechsel mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein können.
46Auch die von der Beklagten geltend gemachten spezifischen Risiken der Homöopathie, die Erstverschlimmerung und die Arzneimittelprüfsymptomatik, führen nicht auf ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Zwar werden mit dem Begriff des Risikos auch die spezifischen Risiken homöopathischer Mittel erfasst, d.h. nicht nur pharmakologisch-toxikologische Nebenwirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge einschließlich der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Auch kann ein begründeter Verdacht schädlicher Nebenwirkungen aufgrund für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse bestehen und erfordert nicht den Nachweis präparatespezifischer Risiken.
47Vgl. BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 ‑ 3 C 10.09 -, juris, Rn. 32 und 35, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, R. 23, sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3.
48Allerdings folgt hieraus nicht, dass bei einem befristet zugelassenen homöopathischen Arzneimittel die anlässlich der Verlängerungsentscheidung anstehende Nutzen-Risiko-Abwägung schon immer dann ungünstig ist, wenn die therapeutische Wirksamkeit zweifelhaft geworden ist. Allein der geltend gemachte Umstand, dass es bei homöopathischen Arzneimitteln keinen „no effect level“ gebe, sondern jedes Mittel wirke, begründet noch nicht den Verdacht schädlicher Wirkungen. Den spezifischen Risiken homöopathischer Mittel wie Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik kann durch eine Reduzierung der Dosis, wie sie die Kommission D in ihren überarbeiteten Dosierungsempfehlungen 2002/2004 vorgegeben hat, hinreichend Rechnung getragen werden. Diese Empfehlungen sind von der Rechtsprechung gebilligt worden.
49Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320; OVG NRW, Urteile vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris, und vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 ‑, juris.
50Die Dosierungsanleitung der Klägerin entspricht zwar bezüglich D. , flüssige Verdünnung, bisher nicht diesen Empfehlungen. Dies rechtfertigt aber nicht die Versagung der Verlängerung. Die Klägerin hat bisher die Dosierung mit 1-3mal täglich 5-10 Tropfen angegeben. Die Empfehlung der Kommission D (Stand 17. März 2004) sieht hingegen für chronische Verlaufsformen – die Akutdosierung hat die Klägerin richtigerweise nicht übernommen – lediglich 1-3mal täglich 5 Tropfen vor. Die Klägerin hat allerdings in der Berufungsverhandlung angekündigt, ihre Dosierungsanleitung an die Vorgaben der Kommission D anzupassen. Dies ist bei einer Neubescheidung des – angepassten – Verlängerungsantrags zu berücksichtigen. Unabhängig davon rechtfertigt der aus der Dosierungsempfehlung der Kommission D resultierende Versagungsgrund keine Totalversagung. Aus Gründen der Verhältnismäßigkeit ist vielmehr als milderes Mittel in der Zulassungsentscheidung eine vom Antrag abweichende Dosierung festzulegen.
51Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 14, 19; OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 3657/04 -, juris, Rn. 64.
52Dass auch bei angepasster Dosierung wesentliche Erstverschlimmerungen oder Prüfsymptome bei homöopathischen Arzneimitteln oder jedenfalls beim streitgegenständlichen Präparat auftreten, hat die Beklagte weder produktbezogen noch mit allgemein für die Therapierichtung geltenden Erkenntnissen dargelegt. Die vorgelegte Literatur verhält sich lediglich allgemein zu Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatik, ergibt aber nicht, dass auch bei reduzierter Dosierung ein beachtliches Risiko besteht.
53Vor diesem Hintergrund kann auch nicht davon ausgegangen werden, dass die Gefahr einer – das Niveau schädlicher Wirkungen erreichenden – Arzneimittelprüfsymptomatik hier deshalb besteht, weil Fettleibigkeit nach den Feststellungen der Kommission D nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht. Das BfArM hat in der Berufungsverhandlung selbst ausgeführt, ein solches Risiko sei nicht quantifizierbar. Die Kommission D hat in ihrer Entscheidung 1999 derartige Nebenwirkungen nicht angeführt. Hierfür finden sich auch in den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen und sonstigen Erkenntnissen keinerlei Anhaltspunkte. Insbesondere ist eine Prüfsymptomatik oder Erstverschlimmerung als Erklärung für die dokumentierten UAWs nach dem externen Gutachten der Phase I vom 17. Dezember 2001 unwahrscheinlich. Zudem sind der Fehlgebrauch eines homöopathischen Arzneimittels im Wege der Selbstmedikation, eine vom Laien nicht erkannte Arzneimittelprüfsymptomatik und daraus eventuell langfristig resultierende gesundheitliche Schäden allgemeine Risiken, die für alle homöopathischen Arzneimittel gelten. Zugrundezulegen ist ferner ein bestimmungsgemäßer Gebrauch des Arzneimittels. Hier wird aber in der Gebrauchsinformation darauf hingewiesen, dass homöopathische Medikamente ohne ärztlichen Rat nicht über längere Zeit eingenommen werden sollen.
54Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.
55Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren ist gemäß § 162 Abs. 2 Satz 2 VwGO für notwendig zu erklären, weil es der Klägerin vom Standpunkt einer verständigen, nicht rechtskundigen Partei aufgrund der Schwierigkeit der sich stellenden Rechtsfragen nicht zuzumuten war, das Vorverfahren selbst zu führen.
56Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.
57Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.
ra.de-Urteilsbesprechung zu Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen Urteil, 29. Jan. 2014 - 13 A 2755/12
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(1) Soweit der Verwaltungsakt rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, hebt das Gericht den Verwaltungsakt und den etwaigen Widerspruchsbescheid auf. Ist der Verwaltungsakt schon vollzogen, so kann das Gericht auf Antrag auch aussprechen, daß und wie die Verwaltungsbehörde die Vollziehung rückgängig zu machen hat. Dieser Ausspruch ist nur zulässig, wenn die Behörde dazu in der Lage und diese Frage spruchreif ist. Hat sich der Verwaltungsakt vorher durch Zurücknahme oder anders erledigt, so spricht das Gericht auf Antrag durch Urteil aus, daß der Verwaltungsakt rechtswidrig gewesen ist, wenn der Kläger ein berechtigtes Interesse an dieser Feststellung hat.
(2) Begehrt der Kläger die Änderung eines Verwaltungsakts, der einen Geldbetrag festsetzt oder eine darauf bezogene Feststellung trifft, kann das Gericht den Betrag in anderer Höhe festsetzen oder die Feststellung durch eine andere ersetzen. Erfordert die Ermittlung des festzusetzenden oder festzustellenden Betrags einen nicht unerheblichen Aufwand, kann das Gericht die Änderung des Verwaltungsakts durch Angabe der zu Unrecht berücksichtigten oder nicht berücksichtigten tatsächlichen oder rechtlichen Verhältnisse so bestimmen, daß die Behörde den Betrag auf Grund der Entscheidung errechnen kann. Die Behörde teilt den Beteiligten das Ergebnis der Neuberechnung unverzüglich formlos mit; nach Rechtskraft der Entscheidung ist der Verwaltungsakt mit dem geänderten Inhalt neu bekanntzugeben.
(3) Hält das Gericht eine weitere Sachaufklärung für erforderlich, kann es, ohne in der Sache selbst zu entscheiden, den Verwaltungsakt und den Widerspruchsbescheid aufheben, soweit nach Art oder Umfang die noch erforderlichen Ermittlungen erheblich sind und die Aufhebung auch unter Berücksichtigung der Belange der Beteiligten sachdienlich ist. Auf Antrag kann das Gericht bis zum Erlaß des neuen Verwaltungsakts eine einstweilige Regelung treffen, insbesondere bestimmen, daß Sicherheiten geleistet werden oder ganz oder zum Teil bestehen bleiben und Leistungen zunächst nicht zurückgewährt werden müssen. Der Beschluß kann jederzeit geändert oder aufgehoben werden. Eine Entscheidung nach Satz 1 kann nur binnen sechs Monaten seit Eingang der Akten der Behörde bei Gericht ergehen.
(4) Kann neben der Aufhebung eines Verwaltungsakts eine Leistung verlangt werden, so ist im gleichen Verfahren auch die Verurteilung zur Leistung zulässig.
(5) Soweit die Ablehnung oder Unterlassung des Verwaltungsakts rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, spricht das Gericht die Verpflichtung der Verwaltungsbehörde aus, die beantragte Amtshandlung vorzunehmen, wenn die Sache spruchreif ist. Andernfalls spricht es die Verpflichtung aus, den Kläger unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu bescheiden.
(1) Die Zulassung erlischt
- 1.
wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet, - 2.
durch schriftlichen Verzicht, - 3.
nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird, - 3a.
(weggefallen) - 4.
wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.
(1a) Eine Zulassung, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Verlängerung nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 eine weitere Verlängerung um fünf Jahre nach Maßgabe der Vorschriften in Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 in Verbindung mit Absatz 2 auch unter Berücksichtigung einer zu geringen Anzahl von Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewendet wurde, als erforderlich beurteilt und angeordnet hat, um das sichere Inverkehrbringen des Arzneimittels weiterhin zu gewährleisten.
(2) Der Antrag auf Verlängerung ist durch einen Bericht zu ergänzen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben. Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen Bundesoberbehörde dazu eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen, in der alle seit der Erteilung der Zulassung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind.
(3) Die Zulassung ist in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 3 oder des Absatzes 1a auf Antrag nach Absatz 2 Satz 1 innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Erlöschen um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 6 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. § 25 Abs. 5 Satz 5 und Abs. 5a gilt entsprechend. Bei der Entscheidung über die Verlängerung ist auch zu überprüfen, ob Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht haben.
(4) Erlischt die Zulassung nach Absatz 1 Nr. 2 oder 3, so darf das Arzneimittel noch zwei Jahre, beginnend mit dem auf die Bekanntmachung des Erlöschens nach § 34 folgenden 1. Januar oder 1. Juli, in den Verkehr gebracht werden. Das gilt nicht, wenn die zuständige Bundesoberbehörde feststellt, dass eine Voraussetzung für die Rücknahme oder den Widerruf nach § 30 vorgelegen hat; § 30 Abs. 4 findet Anwendung.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Die Zulassung ist zurückzunehmen, wenn nachträglich bekannt wird, dass einer der Versagungsgründe des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2, 3, 5, 5a oder 7 bei der Erteilung vorgelegen hat; sie ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgründe des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 7 nachträglich eingetreten ist. Die Zulassung ist ferner zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn
- 1.
sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt, - 2.
in den Fällen des § 28 Abs. 3 die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.
(1a) Die Zulassung ist ferner ganz oder teilweise zurückzunehmen oder zu widerrufen, soweit dies erforderlich ist, um einer Entscheidung oder einem Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union nach Artikel 34 der Richtlinie 2001/83/EG zu entsprechen. Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet bei Rechtsmitteln gegen Entscheidungen der zuständigen Bundesoberbehörde nach Satz 1 nicht statt. In den Fällen des Satzes 1 kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die Zulassung
- 1.
zurücknehmen, wenn in den Unterlagen nach § 22 oder § 24 unrichtige oder unvollständige Angaben gemacht worden sind, - 2.
widerrufen, wenn der Versagungsgrund des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 nachträglich eingetreten ist oder wenn eine der nach § 28 angeordneten Auflagen nicht eingehalten und diesem Mangel nicht innerhalb einer von der zuständigen Bundesoberbehörde zu setzenden angemessenen Frist abgeholfen worden ist; dabei sind Auflagen nach § 28 Abs. 3 und 3a jährlich zu überprüfen, - 3.
im Benehmen mit der zuständigen Behörde widerrufen, wenn die für das Arzneimittel vorgeschriebenen Prüfungen der Qualität nicht oder nicht ausreichend durchgeführt worden sind, - 4.
im Benehmen mit der zuständigen Behörde widerrufen, wenn sich herausstellt, dass das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt worden ist.
(2a) In den Fällen der Absätze 1 und 1a ist die Zulassung zu ändern, wenn dadurch der in Absatz 1 genannte betreffende Versagungsgrund entfällt oder der in Absatz 1a genannten Entscheidung entsprochen wird. In den Fällen des Absatzes 2 kann die Zulassung durch Auflage geändert werden, wenn dies ausreichend ist, um den Belangen der Arzneimittelsicherheit zu entsprechen.
(3) Vor einer Entscheidung nach den Absätzen 1 bis 2a muss der Inhaber der Zulassung gehört werden, es sei denn, dass Gefahr im Verzuge ist. Das gilt auch, wenn eine Entscheidung der zuständigen Bundesoberbehörde über die Änderung der Zulassung, Auflagen zur Zulassung, den Widerruf, die Rücknahme oder das Ruhen der Zulassung auf einer Einigung der Koordinierungsgruppe nach Artikel 107g, 107k oder Artikel 107q der Richtlinie 2001/83/EG beruht. Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet in den Fällen des Satzes 2 nicht statt. In den Fällen des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 5 ist die Entscheidung sofort vollziehbar. Widerspruch und Anfechtungsklage haben keine aufschiebende Wirkung.
(4) Ist die Zulassung für ein Arzneimittel zurückgenommen oder widerrufen oder ruht die Zulassung, so darf es
Die Rückgabe des Arzneimittels an den pharmazeutischen Unternehmer ist unter entsprechender Kenntlichmachung zulässig. Die Rückgabe kann von der zuständigen Behörde angeordnet werden.Es ist der Zweck dieses Gesetzes, im Interesse einer ordnungsgemäßen Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel, nach Maßgabe der folgenden Vorschriften zu sorgen.
(1) Die Zulassung erlischt
- 1.
wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet, - 2.
durch schriftlichen Verzicht, - 3.
nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird, - 3a.
(weggefallen) - 4.
wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.
(1a) Eine Zulassung, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Verlängerung nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 eine weitere Verlängerung um fünf Jahre nach Maßgabe der Vorschriften in Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 in Verbindung mit Absatz 2 auch unter Berücksichtigung einer zu geringen Anzahl von Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewendet wurde, als erforderlich beurteilt und angeordnet hat, um das sichere Inverkehrbringen des Arzneimittels weiterhin zu gewährleisten.
(2) Der Antrag auf Verlängerung ist durch einen Bericht zu ergänzen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben. Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen Bundesoberbehörde dazu eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen, in der alle seit der Erteilung der Zulassung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind.
(3) Die Zulassung ist in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 3 oder des Absatzes 1a auf Antrag nach Absatz 2 Satz 1 innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Erlöschen um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 6 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. § 25 Abs. 5 Satz 5 und Abs. 5a gilt entsprechend. Bei der Entscheidung über die Verlängerung ist auch zu überprüfen, ob Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht haben.
(4) Erlischt die Zulassung nach Absatz 1 Nr. 2 oder 3, so darf das Arzneimittel noch zwei Jahre, beginnend mit dem auf die Bekanntmachung des Erlöschens nach § 34 folgenden 1. Januar oder 1. Juli, in den Verkehr gebracht werden. Das gilt nicht, wenn die zuständige Bundesoberbehörde feststellt, dass eine Voraussetzung für die Rücknahme oder den Widerruf nach § 30 vorgelegen hat; § 30 Abs. 4 findet Anwendung.
(1) Die Zulassung ist zurückzunehmen, wenn nachträglich bekannt wird, dass einer der Versagungsgründe des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2, 3, 5, 5a oder 7 bei der Erteilung vorgelegen hat; sie ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgründe des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 7 nachträglich eingetreten ist. Die Zulassung ist ferner zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn
- 1.
sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt, - 2.
in den Fällen des § 28 Abs. 3 die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.
(1a) Die Zulassung ist ferner ganz oder teilweise zurückzunehmen oder zu widerrufen, soweit dies erforderlich ist, um einer Entscheidung oder einem Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union nach Artikel 34 der Richtlinie 2001/83/EG zu entsprechen. Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet bei Rechtsmitteln gegen Entscheidungen der zuständigen Bundesoberbehörde nach Satz 1 nicht statt. In den Fällen des Satzes 1 kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die Zulassung
- 1.
zurücknehmen, wenn in den Unterlagen nach § 22 oder § 24 unrichtige oder unvollständige Angaben gemacht worden sind, - 2.
widerrufen, wenn der Versagungsgrund des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 nachträglich eingetreten ist oder wenn eine der nach § 28 angeordneten Auflagen nicht eingehalten und diesem Mangel nicht innerhalb einer von der zuständigen Bundesoberbehörde zu setzenden angemessenen Frist abgeholfen worden ist; dabei sind Auflagen nach § 28 Abs. 3 und 3a jährlich zu überprüfen, - 3.
im Benehmen mit der zuständigen Behörde widerrufen, wenn die für das Arzneimittel vorgeschriebenen Prüfungen der Qualität nicht oder nicht ausreichend durchgeführt worden sind, - 4.
im Benehmen mit der zuständigen Behörde widerrufen, wenn sich herausstellt, dass das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt worden ist.
(2a) In den Fällen der Absätze 1 und 1a ist die Zulassung zu ändern, wenn dadurch der in Absatz 1 genannte betreffende Versagungsgrund entfällt oder der in Absatz 1a genannten Entscheidung entsprochen wird. In den Fällen des Absatzes 2 kann die Zulassung durch Auflage geändert werden, wenn dies ausreichend ist, um den Belangen der Arzneimittelsicherheit zu entsprechen.
(3) Vor einer Entscheidung nach den Absätzen 1 bis 2a muss der Inhaber der Zulassung gehört werden, es sei denn, dass Gefahr im Verzuge ist. Das gilt auch, wenn eine Entscheidung der zuständigen Bundesoberbehörde über die Änderung der Zulassung, Auflagen zur Zulassung, den Widerruf, die Rücknahme oder das Ruhen der Zulassung auf einer Einigung der Koordinierungsgruppe nach Artikel 107g, 107k oder Artikel 107q der Richtlinie 2001/83/EG beruht. Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet in den Fällen des Satzes 2 nicht statt. In den Fällen des § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 5 ist die Entscheidung sofort vollziehbar. Widerspruch und Anfechtungsklage haben keine aufschiebende Wirkung.
(4) Ist die Zulassung für ein Arzneimittel zurückgenommen oder widerrufen oder ruht die Zulassung, so darf es
Die Rückgabe des Arzneimittels an den pharmazeutischen Unternehmer ist unter entsprechender Kenntlichmachung zulässig. Die Rückgabe kann von der zuständigen Behörde angeordnet werden.(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden. Fertigarzneimittel sind nicht Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen Hersteller bestimmt sind.
(2) Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten.
(3) Sera sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Absatz 1, die Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine mit einem funktionellen Antikörperbestandteil als Wirkstoff enthalten und wegen dieses Wirkstoffs angewendet werden. Sera gelten nicht als Blutzubereitungen im Sinne des Absatzes 2 oder als Gewebezubereitungen im Sinne des Absatzes 30.
(4) Impfstoffe sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder rekombinante Nukleinsäuren enthalten und die dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- und Schutzstoffen angewendet zu werden und, soweit sie rekombinante Nukleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.
(5) Allergene sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder Haptene enthalten und dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erkennung von spezifischen Abwehr- oder Schutzstoffen angewendet zu werden (Testallergene), oder Stoffe enthalten, die zur antigenspezifischen Verminderung einer spezifischen immunologischen Überempfindlichkeit angewendet werden (Therapieallergene).
(6) (weggefallen)
(7) (weggefallen)
(8) Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind oder enthalten und ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden; als radioaktive Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkierung anderer Stoffe vor der Verabreichung hergestellte Radionuklide (Vorstufen) sowie die zur Herstellung von radioaktiven Arzneimitteln bestimmten Systeme mit einem fixierten Mutterradionuklid, das ein Tochterradionuklid bildet, (Generatoren).
(9) Arzneimittel für neuartige Therapien sind Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika oder biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte nach Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121; L 87 vom 31.3.2009, S. 174), die zuletzt durch die Verordnung (EU) 2019/1243 (ABl. L 198 vom 25.07.2019, S. 241) geändert worden ist.
(10) (weggefallen)
(11) (weggefallen)
(12) (weggefallen)
(13) Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen. Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.
(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken, das Kennzeichnen und die Freigabe.
(15) Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
(16) Eine Charge ist die jeweils aus derselben Ausgangsmenge in einem einheitlichen Herstellungsvorgang oder bei einem kontinuierlichen Herstellungsverfahren in einem bestimmten Zeitraum erzeugte Menge eines Arzneimittels.
(17) Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere.
(18) Der pharmazeutische Unternehmer ist bei zulassungs- oder registrierungspflichtigen Arzneimitteln der Inhaber der Zulassung oder Registrierung. Pharmazeutischer Unternehmer ist auch, wer Arzneimittel im Parallelvertrieb oder sonst unter seinem Namen in den Verkehr bringt, außer in den Fällen des § 9 Abs. 1 Satz 2.
(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden.
(20) Ein Hilfsstoff ist jeder Bestandteil eines Arzneimittels, mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials.
(21) Xenogene Arzneimittel sind zur Anwendung im oder am Menschen bestimmte Arzneimittel, die lebende tierische Gewebe oder Zellen sind oder enthalten.
(22) Großhandel mit Arzneimitteln ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an andere Verbraucher als Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte oder Krankenhäuser.
(22a) Arzneimittelvermittlung ist jede berufs- oder gewerbsmäßig ausgeübte Tätigkeit von Personen, die, ohne Großhandel zu betreiben, selbstständig und im fremden Namen mit Arzneimitteln handeln, ohne tatsächliche Verfügungsgewalt über die Arzneimittel zu erlangen.
(23) Klinische Prüfung ist eine solche im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (ABl. L 158 vom 27.5.2014, S. 1; L 311 vom 17.11.2016, S. 25). Keine klinische Prüfung ist eine nichtinterventionelle Studie im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 4 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(24) Sponsor ist eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 14 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(25) Prüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 15 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014. Hauptprüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 16 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(26) Homöopathisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist. Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten.
(27) Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist
- a)
jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit, - b)
jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.
(28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a.
(29) Pflanzliche Arzneimittel sind Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten.
(30) Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die Gewebe im Sinne von § 1a Nr. 4 des Transplantationsgesetzes sind oder aus solchen Geweben hergestellt worden sind. Menschliche Samen- und Eizellen (Keimzellen) sowie imprägnierte Eizellen und Embryonen sind weder Arzneimittel noch Gewebezubereitungen.
(30a) Einheitlicher Europäischer Code oder „SEC“ ist die eindeutige Kennnummer für in der Europäischen Union verteilte Gewebe oder Gewebezubereitungen gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG der Kommission vom 24. Oktober 2006 zur Umsetzung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. L 294 vom 25.10.2006, S. 32), die zuletzt durch die Richtlinie (EU) 2015/565 (ABl. L 93 vom 9.4.2015, S. 43) geändert worden ist.
(30b) EU-Gewebeeinrichtungs-Code ist die eindeutige Kennnummer für Gewebeeinrichtungen in der Europäischen Union. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes gilt er für alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen. Der EU-Gewebeeinrichtungs-Code besteht gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG aus einem ISO-Ländercode und der Gewebeeinrichtungsnummer des EU-Kompendiums der Gewebeeinrichtungen.
(30c) EU-Kompendium der Gewebeeinrichtungen ist das Register, in dem alle von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten der Europäischen Union genehmigten, lizenzierten, benannten oder zugelassenen Gewebeeinrichtungen enthalten sind und das die Informationen über diese Einrichtungen gemäß Anhang VIII der Richtlinie 2006/86/EG in der jeweils geltenden Fassung enthält. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes enthält das Register alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen.
(30d) EU-Kompendium der Gewebe- und Zellprodukte ist das Register aller in der Europäischen Union in Verkehr befindlichen Arten von Geweben, Gewebezubereitungen oder von hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut mit den jeweiligen Produktcodes.
(31) Rekonstitution eines Fertigarzneimittels ist die Überführung in seine anwendungsfähige Form unmittelbar vor seiner Anwendung gemäß den Angaben der Packungsbeilage oder im Rahmen der klinischen Prüfung nach Maßgabe des Prüfplans.
(32) Verbringen ist jede Beförderung in den, durch den oder aus dem Geltungsbereich des Gesetzes. Einfuhr ist die Überführung von unter das Arzneimittelgesetz fallenden Produkten aus Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind, in den zollrechtlich freien Verkehr. Produkte gemäß Satz 2 gelten als eingeführt, wenn sie entgegen den Zollvorschriften in den Wirtschaftskreislauf überführt wurden. Ausfuhr ist jedes Verbringen in Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind.
(33) Anthroposophisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis entwickelt wurde, nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren oder nach einem besonderen anthroposophischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist und das bestimmt ist, entsprechend den Grundsätzen der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis angewendet zu werden.
(34) Eine Unbedenklichkeitsstudie ist jede Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.
(35) (weggefallen)
(36) Das Risikomanagement-System umfasst Tätigkeiten im Bereich der Pharmakovigilanz und Maßnahmen, durch die Risiken im Zusammenhang mit einem Arzneimittel ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Wirksamkeit derartiger Tätigkeiten und Maßnahmen.
(37) Der Risikomanagement-Plan ist eine detaillierte Beschreibung des Risikomanagement-Systems.
(38) Das Pharmakovigilanz-System ist ein System, das der Inhaber der Zulassung und die zuständige Bundesoberbehörde anwenden, um insbesondere den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen, und das der Überwachung der Sicherheit zugelassener Arzneimittel und der Entdeckung sämtlicher Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dient.
(39) Die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation ist eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems, das der Inhaber der Zulassung auf eines oder mehrere zugelassene Arzneimittel anwendet.
(40) Ein gefälschtes Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit falschen Angaben über
- 1.
die Identität, einschließlich seiner Verpackung, seiner Kennzeichnung, seiner Bezeichnung oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf einen oder mehrere seiner Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe und des Gehalts dieser Bestandteile, - 2.
die Herkunft, einschließlich des Herstellers, das Herstellungsland, das Herkunftsland und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder den Inhaber der Zulassung oder - 3.
den in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg.
(41) Ein gefälschter Wirkstoff ist ein Wirkstoff, dessen Kennzeichnung auf dem Behältnis nicht den tatsächlichen Inhalt angibt oder dessen Begleitdokumentation nicht alle beteiligten Hersteller oder nicht den tatsächlichen Vertriebsweg widerspiegelt.
(42) EU-Portal ist das gemäß Artikel 80 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 auf EU-Ebene eingerichtete und unterhaltene Portal für die Übermittlung von Daten und Informationen im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden.
(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden. Fertigarzneimittel sind nicht Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen Hersteller bestimmt sind.
(2) Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten.
(3) Sera sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Absatz 1, die Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine mit einem funktionellen Antikörperbestandteil als Wirkstoff enthalten und wegen dieses Wirkstoffs angewendet werden. Sera gelten nicht als Blutzubereitungen im Sinne des Absatzes 2 oder als Gewebezubereitungen im Sinne des Absatzes 30.
(4) Impfstoffe sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder rekombinante Nukleinsäuren enthalten und die dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- und Schutzstoffen angewendet zu werden und, soweit sie rekombinante Nukleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.
(5) Allergene sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder Haptene enthalten und dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erkennung von spezifischen Abwehr- oder Schutzstoffen angewendet zu werden (Testallergene), oder Stoffe enthalten, die zur antigenspezifischen Verminderung einer spezifischen immunologischen Überempfindlichkeit angewendet werden (Therapieallergene).
(6) (weggefallen)
(7) (weggefallen)
(8) Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind oder enthalten und ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden; als radioaktive Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkierung anderer Stoffe vor der Verabreichung hergestellte Radionuklide (Vorstufen) sowie die zur Herstellung von radioaktiven Arzneimitteln bestimmten Systeme mit einem fixierten Mutterradionuklid, das ein Tochterradionuklid bildet, (Generatoren).
(9) Arzneimittel für neuartige Therapien sind Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika oder biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte nach Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121; L 87 vom 31.3.2009, S. 174), die zuletzt durch die Verordnung (EU) 2019/1243 (ABl. L 198 vom 25.07.2019, S. 241) geändert worden ist.
(10) (weggefallen)
(11) (weggefallen)
(12) (weggefallen)
(13) Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen. Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.
(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken, das Kennzeichnen und die Freigabe.
(15) Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.
(16) Eine Charge ist die jeweils aus derselben Ausgangsmenge in einem einheitlichen Herstellungsvorgang oder bei einem kontinuierlichen Herstellungsverfahren in einem bestimmten Zeitraum erzeugte Menge eines Arzneimittels.
(17) Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere.
(18) Der pharmazeutische Unternehmer ist bei zulassungs- oder registrierungspflichtigen Arzneimitteln der Inhaber der Zulassung oder Registrierung. Pharmazeutischer Unternehmer ist auch, wer Arzneimittel im Parallelvertrieb oder sonst unter seinem Namen in den Verkehr bringt, außer in den Fällen des § 9 Abs. 1 Satz 2.
(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden.
(20) Ein Hilfsstoff ist jeder Bestandteil eines Arzneimittels, mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials.
(21) Xenogene Arzneimittel sind zur Anwendung im oder am Menschen bestimmte Arzneimittel, die lebende tierische Gewebe oder Zellen sind oder enthalten.
(22) Großhandel mit Arzneimitteln ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an andere Verbraucher als Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte oder Krankenhäuser.
(22a) Arzneimittelvermittlung ist jede berufs- oder gewerbsmäßig ausgeübte Tätigkeit von Personen, die, ohne Großhandel zu betreiben, selbstständig und im fremden Namen mit Arzneimitteln handeln, ohne tatsächliche Verfügungsgewalt über die Arzneimittel zu erlangen.
(23) Klinische Prüfung ist eine solche im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (ABl. L 158 vom 27.5.2014, S. 1; L 311 vom 17.11.2016, S. 25). Keine klinische Prüfung ist eine nichtinterventionelle Studie im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 4 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(24) Sponsor ist eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 14 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(25) Prüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 15 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014. Hauptprüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 16 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
(26) Homöopathisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist. Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten.
(27) Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist
- a)
jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit, - b)
jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.
(28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a.
(29) Pflanzliche Arzneimittel sind Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten.
(30) Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die Gewebe im Sinne von § 1a Nr. 4 des Transplantationsgesetzes sind oder aus solchen Geweben hergestellt worden sind. Menschliche Samen- und Eizellen (Keimzellen) sowie imprägnierte Eizellen und Embryonen sind weder Arzneimittel noch Gewebezubereitungen.
(30a) Einheitlicher Europäischer Code oder „SEC“ ist die eindeutige Kennnummer für in der Europäischen Union verteilte Gewebe oder Gewebezubereitungen gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG der Kommission vom 24. Oktober 2006 zur Umsetzung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. L 294 vom 25.10.2006, S. 32), die zuletzt durch die Richtlinie (EU) 2015/565 (ABl. L 93 vom 9.4.2015, S. 43) geändert worden ist.
(30b) EU-Gewebeeinrichtungs-Code ist die eindeutige Kennnummer für Gewebeeinrichtungen in der Europäischen Union. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes gilt er für alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen. Der EU-Gewebeeinrichtungs-Code besteht gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG aus einem ISO-Ländercode und der Gewebeeinrichtungsnummer des EU-Kompendiums der Gewebeeinrichtungen.
(30c) EU-Kompendium der Gewebeeinrichtungen ist das Register, in dem alle von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten der Europäischen Union genehmigten, lizenzierten, benannten oder zugelassenen Gewebeeinrichtungen enthalten sind und das die Informationen über diese Einrichtungen gemäß Anhang VIII der Richtlinie 2006/86/EG in der jeweils geltenden Fassung enthält. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes enthält das Register alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen.
(30d) EU-Kompendium der Gewebe- und Zellprodukte ist das Register aller in der Europäischen Union in Verkehr befindlichen Arten von Geweben, Gewebezubereitungen oder von hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut mit den jeweiligen Produktcodes.
(31) Rekonstitution eines Fertigarzneimittels ist die Überführung in seine anwendungsfähige Form unmittelbar vor seiner Anwendung gemäß den Angaben der Packungsbeilage oder im Rahmen der klinischen Prüfung nach Maßgabe des Prüfplans.
(32) Verbringen ist jede Beförderung in den, durch den oder aus dem Geltungsbereich des Gesetzes. Einfuhr ist die Überführung von unter das Arzneimittelgesetz fallenden Produkten aus Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind, in den zollrechtlich freien Verkehr. Produkte gemäß Satz 2 gelten als eingeführt, wenn sie entgegen den Zollvorschriften in den Wirtschaftskreislauf überführt wurden. Ausfuhr ist jedes Verbringen in Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind.
(33) Anthroposophisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis entwickelt wurde, nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren oder nach einem besonderen anthroposophischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist und das bestimmt ist, entsprechend den Grundsätzen der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis angewendet zu werden.
(34) Eine Unbedenklichkeitsstudie ist jede Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.
(35) (weggefallen)
(36) Das Risikomanagement-System umfasst Tätigkeiten im Bereich der Pharmakovigilanz und Maßnahmen, durch die Risiken im Zusammenhang mit einem Arzneimittel ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Wirksamkeit derartiger Tätigkeiten und Maßnahmen.
(37) Der Risikomanagement-Plan ist eine detaillierte Beschreibung des Risikomanagement-Systems.
(38) Das Pharmakovigilanz-System ist ein System, das der Inhaber der Zulassung und die zuständige Bundesoberbehörde anwenden, um insbesondere den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen, und das der Überwachung der Sicherheit zugelassener Arzneimittel und der Entdeckung sämtlicher Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dient.
(39) Die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation ist eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems, das der Inhaber der Zulassung auf eines oder mehrere zugelassene Arzneimittel anwendet.
(40) Ein gefälschtes Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit falschen Angaben über
- 1.
die Identität, einschließlich seiner Verpackung, seiner Kennzeichnung, seiner Bezeichnung oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf einen oder mehrere seiner Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe und des Gehalts dieser Bestandteile, - 2.
die Herkunft, einschließlich des Herstellers, das Herstellungsland, das Herkunftsland und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder den Inhaber der Zulassung oder - 3.
den in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg.
(41) Ein gefälschter Wirkstoff ist ein Wirkstoff, dessen Kennzeichnung auf dem Behältnis nicht den tatsächlichen Inhalt angibt oder dessen Begleitdokumentation nicht alle beteiligten Hersteller oder nicht den tatsächlichen Vertriebsweg widerspiegelt.
(42) EU-Portal ist das gemäß Artikel 80 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 auf EU-Ebene eingerichtete und unterhaltene Portal für die Übermittlung von Daten und Informationen im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Die Zulassung erlischt
- 1.
wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet, - 2.
durch schriftlichen Verzicht, - 3.
nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird, - 3a.
(weggefallen) - 4.
wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.
(1a) Eine Zulassung, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Verlängerung nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 eine weitere Verlängerung um fünf Jahre nach Maßgabe der Vorschriften in Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 in Verbindung mit Absatz 2 auch unter Berücksichtigung einer zu geringen Anzahl von Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewendet wurde, als erforderlich beurteilt und angeordnet hat, um das sichere Inverkehrbringen des Arzneimittels weiterhin zu gewährleisten.
(2) Der Antrag auf Verlängerung ist durch einen Bericht zu ergänzen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben. Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen Bundesoberbehörde dazu eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen, in der alle seit der Erteilung der Zulassung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind.
(3) Die Zulassung ist in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 3 oder des Absatzes 1a auf Antrag nach Absatz 2 Satz 1 innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Erlöschen um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 6 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. § 25 Abs. 5 Satz 5 und Abs. 5a gilt entsprechend. Bei der Entscheidung über die Verlängerung ist auch zu überprüfen, ob Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht haben.
(4) Erlischt die Zulassung nach Absatz 1 Nr. 2 oder 3, so darf das Arzneimittel noch zwei Jahre, beginnend mit dem auf die Bekanntmachung des Erlöschens nach § 34 folgenden 1. Januar oder 1. Juli, in den Verkehr gebracht werden. Das gilt nicht, wenn die zuständige Bundesoberbehörde feststellt, dass eine Voraussetzung für die Rücknahme oder den Widerruf nach § 30 vorgelegen hat; § 30 Abs. 4 findet Anwendung.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben beigefügt werden:
- 1.
der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers, - 2.
die Bezeichnung des Arzneimittels, - 3.
die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung, - 4.
die Darreichungsform, - 5.
die Wirkungen, - 6.
die Anwendungsgebiete, - 7.
die Gegenanzeigen, - 8.
die Nebenwirkungen, - 9.
die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, - 10.
die Dosierung, - 11.
zur Herstellungsweise des Arzneimittels, - 12.
die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung, - 13.
die Packungsgrößen, - 14.
die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen, - 15.
die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).
(1a) Die Angaben nach Absatz 1 Nummer 1 bis 10 müssen in deutscher, die übrigen Angaben in deutscher oder englischer Sprache beigefügt werden; andere Angaben oder Unterlagen können im Zulassungsverfahren statt in deutscher auch in englischer Sprache gemacht oder vorgelegt werden, soweit es sich nicht um Angaben handelt, die für die Kennzeichnung, die Packungsbeilage oder die Fachinformation verwendet werden.
(2) Es sind ferner vorzulegen:
- 1.
die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung), - 2.
die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche, - 3.
die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen oder zahnärztlichen Erprobung, - 4.
eine Erklärung, dass außerhalb der Europäischen Union durchgeführte klinische Prüfungen unter ethischen Bedingungen durchgeführt wurden, die mit den ethischen Bedingungen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 gleichwertig sind, - 5.
eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss: - a)
den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person, - b)
die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel geführt wird, und - c)
eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen,
- 5a.
der Risikomanagement-Plan mit einer Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung, - 6.
(weggefallen) - 7.
eine Kopie jeder Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (ABl. EG Nr. L 18 S. 1), die zuletzt durch die Verordnung (EG) Nr. 596/2009 (ABl. L 188 vom 18.7.2009, S. 14) geändert worden ist, - 8.
eine Bestätigung des Arzneimittelherstellers, dass er oder eine von ihm vertraglich beauftragte Person sich von der Einhaltung der Guten Herstellungspraxis bei der Wirkstoffherstellung durch eine Überprüfung vor Ort überzeugt hat; die Bestätigung muss auch das Datum des Audits beinhalten.
(3) An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar
- 1.
bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind, - 2.
bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist, - 3.
bei einem Arzneimittel, das eine neue Kombination bekannter Bestandteile ist, für diese Bestandteile; es kann jedoch auch für die Kombination als solche anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund dieser Unterlagen bestimmbar sind.
(3a) Enthält das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff, so ist zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
(3b) Bei radioaktiven Arzneimitteln, die Generatoren sind, sind ferner eine allgemeine Beschreibung des Systems mit einer detaillierten Beschreibung der Bestandteile des Systems, die die Zusammensetzung oder Qualität der Tochterradionuklidzubereitung beeinflussen können, und qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Sublimats anzugeben.
(3c) Ferner sind Unterlagen vorzulegen, mit denen eine Bewertung möglicher Umweltrisiken vorgenommen wird, und für den Fall, dass die Aufbewahrung des Arzneimittels oder seine Anwendung oder die Beseitigung seiner Abfälle besondere Vorsichts- oder Sicherheitsmaßnahmen erfordert, um Gefahren für die Umwelt oder die Gesundheit von Menschen, Tieren oder Pflanzen zu vermeiden, dies ebenfalls angegeben wird. Angaben zur Verminderung dieser Gefahren sind beizufügen und zu begründen.
(4) Wird die Zulassung für ein im Geltungsbereich dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so muss der Nachweis erbracht werden, dass der Hersteller berechtigt ist, das Arzneimittel herzustellen. Dies gilt nicht für einen Antrag nach § 21 Abs. 3 Satz 2.
(5) Wird die Zulassung für ein außerhalb des Geltungsbereiches dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass der Hersteller nach den gesetzlichen Bestimmungen des Herstellungslandes berechtigt ist, Arzneimittel herzustellen, und im Falle des Verbringens aus einem Land, das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderer Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, dass der Einführer eine Erlaubnis besitzt, die zum Verbringen des Arzneimittels in den Geltungsbereich dieses Gesetzes berechtigt.
(6) Soweit eine Zulassung im Ausland erteilt worden ist, ist eine Kopie dieser Zulassung und eine Kopie der Zusammenfassung der Unbedenklichkeitsdaten einschließlich der Daten aus den regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, soweit verfügbar, und der Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen beizufügen. Ist eine Zulassung ganz oder teilweise versagt worden, sind die Einzelheiten dieser Entscheidung unter Darlegung ihrer Gründe mitzuteilen. Wird ein Antrag auf Zulassung in einem Mitgliedstaat oder in mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union geprüft, ist dies anzugeben. Kopien der von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Produktmerkmale und der Packungsbeilagen oder, soweit diese Unterlagen noch nicht vorhanden sind, der vom Antragsteller in einem Verfahren nach Satz 3 vorgeschlagenen Fassungen dieser Unterlagen sind ebenfalls beizufügen. Ferner sind, sofern die Anerkennung der Zulassung eines anderen Mitgliedstaates beantragt wird, die in Artikel 28 der Richtlinie 2001/83/EG vorgeschriebenen Erklärungen abzugeben sowie die sonstigen dort vorgeschriebenen Angaben zu machen. Satz 5 findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind.
(7) Dem Antrag ist der Wortlaut der für das Behältnis, die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben sowie der Entwurf einer Zusammenfassung der Produktmerkmale beizufügen, bei der es sich zugleich um die Fachinformation nach § 11a Absatz 1 Satz 2 handelt, soweit eine solche vorgeschrieben ist. Der zuständigen Bundesoberbehörde sind außerdem die Ergebnisse von Bewertungen der Packungsbeilage vorzulegen, die in Zusammenarbeit mit Patienten-Zielgruppen durchgeführt wurden. Die zuständige Bundesoberbehörde kann verlangen, dass ihr ein oder mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels einschließlich der Packungsbeilagen sowie Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Stoffe, die zur Herstellung oder Prüfung des Arzneimittels verwendet werden, in einer für die Untersuchung ausreichenden Menge und in einem für die Untersuchung geeigneten Zustand vorgelegt werden.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
Tenor
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. Februar 2010 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.
1
Die Klägerin begehrt für das von ihr vertriebene Arzneimittel B. 200® die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung. Die zur Therapie degenerativer Gelenkkrankheiten vorgesehenen Filmtabletten enthalten als arzneilich wirksamen Bestandteil jeweils 200 mg Oxaceprol.
2Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter der damaligen Bezeichnung „N-B1. -L-hydroxyprolin“ mit dem Wirkstoff Oxaceprol 200 mg pro Filmtablette angezeigt. Als Anwendungsgebiete waren angegeben:
3„Rheumatologie:
4- Degenerative Gelenkerkrankungen
5- Arthrosen der Wirbelsäule
6- Arthrosen der Gelenke
7- Periarthritis
8- Arthritis
9- Gelenkentzündung
10- Bursitis
11- Tendinitis
12- Tendovaginitis
13Dermatologie: Schlecht heilende Wunden, z. B.
14- nach Verbrennungen
15- Unterschenkelgeschwüre
16- Keloedakne
17Chirurgie:
18- Verzögerte Wundheilung
19- Hauttransplantationen
20- Keloidbildung“
21Am 4. Dezember 1989 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung für das inzwischen als B. 200® bezeichnete Arzneimittel. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: „Zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen.“
22Den sogenannten Langantrag stellte die Klägerin am 3. August 1993 und führte in der Gebrauchs- und Fachinformation (Stand April 1993) zu den Anwendungsgebieten aus: „Degenerative Gelenkerkrankungen in schmerzhaften oder entzündlichen Stadien (Arthrosen z.B. des Knies, der Hüfte, der Schulter, der Wirbelsäule, der kleinen Gelenke, Polyarthrosen; Chondropathia patellae), Arthritis, Periarthritis, Bursitis, Tendinitis, Tendovaginitis. Entzündliche Bindegewebserkrankungen“. Zur Dosierung und Art und Dauer der Anwendung hieß es in der Fachinformation weiter: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung 3 x täglich 1 Filmtablette. Je nach Schwere der Erkrankung kann die Tagesdosis, besonders zu Beginn einer Behandlung, auf 3 x 2 Filmtabletten erhöht werden. B. 200® Filmtabletten werden vorzugsweise vor einer Mahlzeit unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Einnahme ist von der Art und der Ausprägung der Erkrankung abhängig und ist individuell festzulegen.“
23Am 11. Dezember 1995 nahm die Klägerin ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurück.
24Am 25. Januar 2001 beantragte die Klägerin das Wiederaufgreifen des Verfahrens nach § 105 Abs. 5c des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) und die Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 AMG. Dem Antrag waren die nach § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG erforderlichen Unterlagen beigefügt. Im Mai 2001 übersandte die Klägerin die aktuelle Fachinformation (Stand Februar 2001). Die Angaben zu den Anwendungsgebieten und zur Dosierung sowie zur Art und Dauer der Anwendung entsprachen der Fachinformation aus dem Jahr 1993.
25Unter dem 7. April 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie, die dem Arzneimittel einen extrem mangelhaften Zustand attestierte. Der Klägerin wurde Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von einem Monat gegeben. In der Anlage hieß es u.a., die vorgelegten Studien reichten nicht aus, die klinische Wirksamkeit einer Anwendung in den genannten Anwendungsgebieten ausreichend zu begründen. Weder die beanspruchten Dosierungen noch die beanspruchte Art und Dauer der Anwendung seien plausibel. Die eingereichten Studien könnten mangels wissenschaftlicher Aussagekraft nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden.
26Mit Schreiben vom 14. April 2003 beantragte die Klägerin Fristverlängerung und stellte in Aussicht, eine weitere Studie zu den Anwendungsgebieten Gon- und Coxarthrose vorzulegen. Nach Vorlage eines Prüfplans „Oxaceprol gegen Placebo - Vergleichende klinische Prüfung bei Gon- und Coxarthrose“ mit Schreiben vom 30. April 2003 verlängerte das BfArM die Mängelbeseitigungsfrist mit Schreiben vom 21. Juli 2003 auf zwölf Monate. Im Oktober 2003 übersandte das BfArM der Klägerin eine pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme und gab ihr Gelegenheit, zu dieser innerhalb der bereits gesetzten Frist bis zum 15. Juli 2004 Stellung zu nehmen.
27Am 15. Juli 2004 reichte die Klägerin u.a. die Dokumentation zweier neu durchgeführter Studien zur Pharmakokinetik/Bioverfügbarkeit („2004 000 005 OX/TAB.CHS“) und zur Wirksamkeit gegenüber Placebo („OXAGON03“) sowie fachliche Stellungnahmen zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Medizin ein. Beigefügt war die Fachinformation (Stand Juli 2004), in der die Anwendungsgebiete wie folgt beschrieben waren: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“. Zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung war dort ausgeführt: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtablette reduziert werden. B. 200® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt“.
28Mit Bescheid vom 26. September 2005 lehnte das BfArM den Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Arzneimittel B. 200® ab. Zur Begründung führte es aus: Die mit Mängelschreiben vom 7. April 2003 mitgeteilten Beanstandungen seien nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist beseitigt worden. Das Arzneimittel sei nicht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden und dem Arzneimittel fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Weder die beanspruchten Dosierungen noch die Dauer und Art der Anwendung seien auf der Grundlage der Studien plausibel nachvollziehbar. Die Studien zur klinischen Wirksamkeit wiesen wesentliche Einschränkungen in ihrer Aussagefähigkeit auf und könnten daher nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Das BfArM ging in dem Bescheid auf die von der Klägerin eingereichten wissenschaftlichen Studien ein.
29Mit ihrer am 22. Oktober 2005 erhobenen Klage hat die Klägerin die folgende Indikation beansprucht: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose). Dosierung: Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normaldosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtablette reduziert werden. B. 200® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. in einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“
30Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin ausgeführt: Durch den im Antrag auf Verlängerung der Zulassung vom 4. Dezember 1989 genannten Begriff „entzündliche Bindegewebserkrankung“ seien die in der Anzeige vom Juni 1978 genannten Anwendungsgebiete nicht unzulässigerweise erweitert worden. Im Übrigen sei eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete möglich.
31Es handele sich vorliegend um ein Arzneimittel, das bereits seit mehr als 30 Jahren in der EU etabliert sei. Die Beklagte könne an ein solches Arzneimittel nicht dieselben Kriterien anlegen wie an einen Neuzulassungsantrag. Dass für die Wirksamkeitsbegründung eines seit Jahrzehnten eingesetzten Arzneimittels andere Maßstäbe anzulegen seien als an den Wirksamkeitsnachweis eines neuen Wirkstoffs, sei sowohl im Arzneimittelgesetz als auch in EU-Guidelines (1999/83/EG bzw. 2001/83/EG) verankert. Sie habe eine placebokontrollierte Studie unter der Bezeichnung OXAGON03 durchgeführt. Diese erfülle alle biometrischen und klinischen Ziele für den Nachweis der Wirksamkeit, entspreche der aktuellen Leitlinie CPMP/EWP/784/97 - die Leitlinie CPMP/EWP/556/97 sei nach dem Verzicht auf die Indikation „rheumatische Arthritis“ entbehrlich - und belege zusammen mit den weiteren Pivotalstudien Nr. 5, 6 und 7 die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxaceprol (nach drei Wochen Behandlungsdauer) für die Anwendung in der beanspruchten Indikation. Die von der Beklagten gegen die Studie OXAGON03 erhobenen Einwände seien nicht stichhaltig, wie sich aus den von ihr vorgelegten biometrischen Stellungnahmen ergebe. Die quantitativen Aspekte der Verwendung des etablierten Wirkstoffs Oxaceprol, der Grad des wissenschaftliches Interesses der Verwendung sowie die Kohärenz der wissenschaftlichen Bewertung seien ausführlich dargelegt und bestätigt worden durch eine externe wissenschaftliche Stellungnahme. Vorgelegte Studien seien von der Beklagten weitgehend unberücksichtigt geblieben. Durch zwei neue Studien seien die vom BfArM mitgeteilten Mängel beseitigt worden. Auch die Dosierung und die Angaben zur Dauer der Anwendung seien durch die vorgelegten Unterlagen, insbesondere durch die im Verfahren eingereichte Studie zur Pharmakokinetik, hinreichend begründet. Bei ihrer Forderung nach einer Langzeitstudie und einer Dosisfindungsstudie lasse die Beklagte außer Acht, dass es sich um ein Präparat handele, das die Anforderungen des „well-established-use“ erfülle. Das vorgelegte Erfahrungsmaterial sei ausreichend, um die Anwendungsdauer und gewählte Dosierung zu begründen. Dies gelte ebenso im Hinblick auf den Hinweis der Beklagten, dass ausreichende Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Wirkstoffen fehlten.
32Die Klägerin hat beantragt,
33die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. September 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel B. 200 unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
34Die Beklagte hat beantragt,
35die Klage abzuweisen.
36Zur Begründung hat sie im Wesentlichen vorgetragen, der Klägerin könne nicht darin gefolgt werden, dass das mit dem Verlängerungsantrag beanspruchte Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankung“ der Indikation „verzögerte Wundheilung“ entspreche. Der Terminus „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ sei eine deutsche Umschreibung für Kollagenosen. Die Kriterien des „well-established-use“ seien für das klägerische Präparat nicht erfüllt. Den vorgelegten Studien sei die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates auch in der nunmehr begehrten Indikation „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“ sowie in der beantragten Dosierung nicht zu entnehmen. Die einzige von der Klägerin angeführte pivotale Studie OXAGON03 weise gravierende Mängel bezüglich biometrischer Aspekte zu Einflussgrößen auf, die eine hinreichende Auswertung nicht ermöglichten. Auch die übrigen Studien könnten nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Desweiteren liege keine begründete Dosisfindung mit eindeutiger Dosisabhängigkeit vor. Die in der Studie 2004 000 005 OX/TAB.CHS bestimmte absolute Bioverfügbarkeit von 16 – 19 % habe für sich genommen keine Aussagekraft für die gewählte Dosierung.
37Das Verwaltungsgericht hat die Klage durch Urteil vom 9. Februar 2010 abgewiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Ablehnung des Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels B. 200® sei rechtmäßig. Die fiktive Zulassung sei nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG spätestens am 30. April 1990 erloschen. Bis zum 30. April 1990 habe die Klägerin einen wirksamen Verlängerungsantrag nicht gestellt, weil sich ihr Antrag auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen habe, das gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG in der bis zum Inkrafttreten des 8. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes am 11. September 1998 gültigen Fassung vom 24. August 1976 der Neuzulassung bedurft habe. Nach § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG a.F. sei nach der Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue arzneimittelrechtliche Zulassung zu beantragen. Eine solche Erweiterung der Anwendungsgebiete habe die Klägerin mit dem Verlängerungsantrag vom 14. Dezember 1989 vorgenommen. Sie habe nämlich den von den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten erfassten Personenkreis durch die im Kurzantrag vorgenommene Aufnahme des Anwendungsgebiets „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ unzulässig erweitert.
38Die Klägerin wendet sich gegen dieses Urteil mit ihrer vom Senat zugelassenen Berufung. Mit ihrer rechtzeitig eingereichten Begründung macht sie im Wesentlichen geltend, die fiktive Zulassung sei nicht erloschen. Eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete sei nicht erfolgt. Auch lasse selbst eine teilweise unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete die fiktive Zulassung des Arzneimittels nicht erlöschen. Eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete sei hier ohne größeren Aufwand möglich. Durch Streichung der Teilindikation könne die unzulässige Erweiterung der bisherigen Anwendungsgebiete wieder rückgängig gemacht werden. Ein nennenswerter erhöhter Prüfungsaufwand entstehe der Beklagten hierdurch nicht.
39Sie - die Klägerin - habe gemäß § 105 Abs. 4f AMG einen Anspruch auf Erteilung der Nachzulassung für B. 200®. Die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG lägen nicht vor. In zweiter Linie sei die Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG zu verlängern, da das identische Arzneimittel Artromed 200 mg in dem EU-Mitgliedstaat Rumänien zugelassen sei und die danach erforderlichen Erklärungen abgegeben worden seien. Auf dieses Arzneimittel könne sie sich auch noch bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens berufen.
40Die Klägerin beantragt,
41das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. Februar 2010 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
42Die Beklagte beantragt,
43die Berufung zurückzuweisen.
44Die Beklagte trägt im Wesentlichen vor, der Nachzulassungsanspruch sei schon deshalb abzulehnen, weil die Klägerin nach wie vor auch das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ beanspruche. Ein Verlängerungsanspruch der Klägerin bestehe nicht. Bis zum 21. Juli 2004 habe sie die klinische Wirksamkeit in den von ihr beanspruchten Anwendungsgebieten und Dosierungen nicht nachgewiesen.
45Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.
46E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
47Die zulässige Berufung der Klägerin ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage im Ergebnis zu Recht abgewiesen.
48Der Versagungsbescheid des BfArM vom 26. September 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Fertigarzneimittel B. 200® unter Beachtung der Rechtsaufassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO).
49Ein solcher Anspruch ist weder nach § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG (I.) noch nach § 105 Abs. 4c AMG (II.) für das zuletzt beantragte Anwendungsgebiet „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“ gegeben.
50I. Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach § 105 AMG bestanden hat, dass diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG gegeben sind.
51Die Voraussetzungen für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung nach § 105 Abs. 4f Satz 1 1. Hs. AMG sind nicht erfüllt. Zwar ist die für das streitgegenständliche Arzneimittel der Klägerin entstandene fiktive Zulassung nicht aufgrund einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels erloschen (1.). Dem Nachzulassungsantrag der Klägerin stehen aber die Versagungsgründe nicht ausreichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG und des nicht ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG entgegen (2.).
521. Das Arzneimittel der Klägerin hatte - damals noch unter der Bezeichnung N-B1. -L-hydroxyprolin - durch die im Juni 1978 erfolgte Anzeige nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Diese umfasste nach den im Juni 1978 gemachten Angaben die Anwendungsgebiete:
53„Rheumatologie:
54- Degenerative Gelenkerkrankungen
55- Arthrosen der Wirbelsäule
56- Arthrosen der Gelenke
57- Periarthritis
58- Arthritis
59- Gelenkentzündung
60- Bursitis
61- Tendinitis
62- Tendovaginitis
63Dermatologie: Schlecht heilende Wunden, z. B.
64- Nach Verbrennungen
65- Unterschenkelgeschwüre
66- Keloedakne
67Chirurgie:
68- Verzögerte Wundheilung
69- Hauttransplantationen
70- Keloidbildung“
71Diese (fiktive) Zulassung ist nicht nachträglich erloschen. Denn das Arzneimittel bedarf nicht auf Grund von Änderungen einer neuen Zulassung.
72Eine fiktive Zulassung erlischt bei einer unzulässigen Änderung, die nach dem AMG eine neue Zulassung erfordert, grundsätzlich unmittelbar. Denn das so geänderte Arzneimittel ist von dem bisherigen Bestand der (fiktiven) Zulassung nicht mehr umfasst.
73Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692; OVG NRW, Urteile vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, www.nrwe.de, vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -,www.nrwe.de, Rn. 93 bis 95, und vom 2. Dezember 2010 - 13 A 489/08 -, www.nrwe.de, Rn. 61 bis 65.
74Die Änderung wird wirksam mit dem Eingang der Anzeige bei der zuständigen Verwaltungsbehörde. Ob der pharmazeutische Unternehmer die Änderung umgesetzt hat oder umzusetzen beabsichtigt, ist ohne Belang. Diese Rechtsfolge ist auch nicht unbillig, denn es liegt in der Entscheidungsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers, ob er sein Arzneimittel - unbeschadet der Frage der rechtlichen Zulässigkeit - ändert.
75Soweit die Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren und - entscheidend - im Klageverfahren,
76vgl. BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris, Rn. 15,
77das Anwendungsgebiet:
78„Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrosen, Coxarthrose).“
79beantragt hat, ist dieses bereits von den im Juni 1978 genannten Anwendungsgebiet erfasst. Denn degenerative Gelenkerkrankungen bzw. Arthrosen sind schon Gegenstand der im Juni 1978 erfolgten Anzeige gewesen.
80Weiterhin stellt der Zusatz „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien“ keine Änderung des Arzneimittels dar, die zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führt. Eine Umstellung von einer ursprünglich beanspruchten heilenden Wirkung in eine (nur noch) symptomatische Therapie ist hierdurch nicht erfolgt. Angesichts des Krankheitsbildes einer Arthrose, die als Verschleißerscheinung des Gelenkknorpels nicht medikamentös geheilt werden kann, lag die beanspruchte Indikation des Arzneimittels von vornherein in einer schmerzlindernden, also symptomatischen, und nicht heilenden Wirkung.
81Es kann offen bleiben, ob mit den im Kurzantrag aus Dezember 1989 benannten Anwendungsgebieten „zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen“ die fiktive Zulassung in unzulässiger Weise verändert worden ist. Während das Weglassen noch im Jahre 1978 beanspruchter Indikationen für die Frage der Zulassung des Arzneimittels unerheblich ist, spricht vieles für die Auffassung des Verwaltungsgerichts, dass der bisherige Anwendungsbereich mit dem Verlängerungsantrag vom 14. Dezember 1989 um das weitere, selbständige Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ erweitert wurde (vgl. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG in der Fassung vom 24. August 1976, BGBl. I S. 2445). Ob - wie die Klägerin vorträgt - unter Beachtung des damaligen Sprachgebrauchs Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ nicht sämtliche entzündliche Bindegewebserkrankungen, insbesondere nicht die Kollagenosen, erfassen sollte, kann letztlich dahinstehen. Denn auch eine unzulässige Änderung eines Arzneimittels führt nicht in jedem Fall zum Erlöschen der fiktiven Zulassung. Die Grundrechte (Art. 12 Abs. 1, Art. 14 Abs. 1 GG) und der Verhältnismäßigkeitsgrundsatz gebieten unter bestimmten Umständen, dass eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete die Zulassung hinsichtlich der ursprünglichen Anwendungsgebiete nicht berührt. Voraussetzung dafür ist nach der vom Gesetzgeber beabsichtigten Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens, dass die Änderung der Anwendungsgebiete einfach rückgängig zu machen ist, dass der Prüfaufwand der Zulassungsbehörde auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Gebiete nicht nennenswert erhöht ist und dass das Interesse des Antragstellers erkennbar ist, eine Nachzulassung für das Arzneimittel in der nicht geänderten Form zu erhalten.
82Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. März 2013 - 13 A 2671/09 - und vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, www.nrwe.de, Rn. 104 bis 107, bestätigt durch BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris.
83Diese Voraussetzungen sind erfüllt. Auch in der Annahme eines eigenständigen Anwendungsgebietes („sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen“) hat die Klägerin mit ihrem Kurzantrag den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten bloß eine weitere Indikation hinzugefügt. Diese Erweiterung kann ohne größeren Aufwand so abgetrennt und rückgängig gemacht werden, dass sie die ursprünglich fiktive Zulassung im Hinblick auf die im Jahr 1978 angezeigten Gebiete unberührt lässt. Da das BfArM bezüglich der streitgegenständlichen Anwendungsgebiete eine inhaltliche Prüfung durchgeführt hat, ist nicht erkennbar, dass sich durch eine Reduzierung um ein Anwendungsgebiet der Prüfungsaufwand auf der Grundlage der von der Klägerin eingereichten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Anwendungsgebiete nennenswert erhöht hat. Die Klägerin hat auch ihr Interesse erkennen lassen, eine Nachzulassung für das Arzneimittel auch in seiner nicht erweiterten Fassung zu erhalten. Dies ergibt sich daraus, dass sie das Nachzulassungsverfahren nach der Mängelrüge des BfArM durch Einreichung weiterer Unterlagen und mit dem reduzierten Anwendungsgebiet „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrosen, Coxarthrosen) (Fachinformation, Stand Juli 2004) im Juli 2004 fortgesetzt hat.
842. Der Nachzulassung steht § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegen. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wird. Weiter entspricht das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG.
85a) Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht hinreichend begründet.
86Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
87Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380.
88Die Behauptung, das Arzneimittel weise die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit auf, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden. Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
89Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993, jeweils a. a. O.; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 148 bis 155; vgl. auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
90Für das Vorliegen eines Versagungsgrundes trägt das BfArM die Darlegungslast und die materielle Beweislast. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG, dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung.
91Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 158.
92Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen. Bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (vgl. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG. Aus dem klinischen Gutachten muss sich u. a. die angemessene Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben, vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG).
93Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011, a. a. O.
94Für die Anforderungen, an denen das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu messen ist, kann wie auch für die Frage des Umfangs der erforderlichen Prüfungen unter anderem auf die geltenden Arzneibücher, die gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe enthalten, zurückgegriffen werden.
95Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 489/08 -, juris, Rn. 32.
96Daneben können die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren. Des Weiteren ergibt sich der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der Maßstab der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels ist, aus sogenannten Leitlinien (Guidelines oder Notes für guidance) gemeinschafts- bzw. unionsrechtlichen Ursprungs. Die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency - EMA -, vormals: European Agency für the Evaluation of Medicinal Products - EMEA -) hat verschiedene Ausschüsse eingerichtet, die die vorgenannten Regelwerke erarbeiten.
97Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011, a. a. O.
98Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss für eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung enthalten.
99Vgl. OVG NRW, Urteile vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris, Rn. 31, 7. Oktober 2009 - 13 A 2408/08 -, juris, Rn. 49, und 20. Januar 2009 - 13 A 4306/06 -, juris, Rn. 8, sowie Beschluss vom 14. August 2009 - 13 A 2335/07 -, juris, Rn. 22; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, 2012, § 24 Rn. 24.
100Dies lässt sich bereits aus § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG ableiten, wonach aus dem klinischen Gutachten die Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung hervorgehen muss. Die Dosierung ist zudem integraler Bestandteil der Zulassung.
101Auch die Arzneimittelprüfrichtlinien fordern eine Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedingungen. Bei Arthrose wird insoweit die Beurteilung von mindestens drei Dosen empfohlen. Die Dosis-Wirkungs-Studien müssen nach Möglichkeit den Kriterien einer randomisierten, doppelt-verblindeten Durchführung unter Begleitung einer Placebo-Gruppe genügen.
102Vgl. Zweiter Abschnitt, 5.2.4. der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, in: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand April 2013, Band VI, A 2.13; Guideline on clinical investigation of medicinal products used in die treatment of osteoarthritis, EMA, 20.01.2010, CPMP/EWP/784/97 Rev.1., Ziff. 6.1.2, S. 9). hierzu auch OVG NRW, Urteil vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 20. Januar 2009 - 13 A 4306/06 -, juris, Rn. 8.
103Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass die gewählte Dosierung einerseits geeignet sein muss, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen, sie aber andererseits wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen darf.
104Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, August 2007, AMG Erl. § 22, Anm. 20.
105Diesen Anforderungen wird das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht gerecht. Dass die beantragte Dosierung für das Arzneimittel der Klägerin
106„Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtabletten reduziert werden. B. 200 Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“
107nach Menge und Konzentration sowie Dauer und Art der Anwendung zweckmäßig ist, hat sie nicht hinreichend begründet.
108Der Umstand, dass das Arzneimittel „B. 200®“ bereits seit mehr als 30 Jahren in Deutschland gehandelt wird und damit nach Auffassung der Klägerin den Status eines „well-established-use“ besitzt, lässt das Erfordernis einer zureichenden wissenschaftlichen Begründung der Zweckmäßigkeit der gewählten Dosierung nicht entfallen. Einem Status des "well-established-use" wird bereits ausreichend durch die Regelung des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG Rechnung getragen, die aber nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial betrifft.
109Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156, und vom 5. Juli 2012 - 13 A 1638/10 -, juris, Rn. 57.
110Soweit die Klägerin zur Begründung der Dosis auf das in Frankreich zugelassene Arzneimittel Jonctum 200 mg verweist, ergeben sich hieraus keine verwertbaren Erkenntnisse, weil das französische Präparat nicht für die hier beantragte Dosierung 3 x 400 mg/Tag, sondern für die geringere Dosierung 3 x 200 mg/Tag zugelassen worden ist.
111Die auf das Mängelschreiben übersandte „Gutachterliche medizinische Stellungnahme“ der Klägerin vom 14. Juli 2004 stellt vor allem darauf ab, dass die gewählte Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung historisch etabliert seien. Eine in diesem Sinne durchgehende, einheitliche Dosierung des Arzneimittels B. 200® kann hingegen nicht festgestellt werden. Sowohl die Tagesdosis als auch die Dauer der Anwendung sind in der Vergangenheit geändert worden. Zumindest in der Zeitspanne von der Stellung des Langantrags im August 1993 bis zum Mängelbeseitungsschreiben vom 15. Juli 2004 wurde die „Normdosierung“ 3 x 200 mg/Tag empfohlen. Eine wochenmäßige Begrenzung der Anwendung erfolgte nicht. Die Einnahme der Tabletten sollte vor einer Mahlzeit erfolgen. Nunmehr lautet die „Normdosierung“ 3 x 400 mg/Tag. Die Dauer der Anwendung wird mit einem Zeitraum von 3 – 6 Wochen angegeben. Die Tabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten eingenommen.
112Das von der Klägerin vorgelegte Datenmaterial begründet weder die - verdoppelte - Dosierung noch die Dauer und die Art der Anwendung.
113Einen Hinweis auf die Dosisabhängigkeit will die Klägerin zunächst aus der vorgelegten Studie Nr. 1 (pyrexal) aus dem Jahr 1976 entnehmen. Dem ist nicht zu folgen. Die Studie verhält sich zum „Pyrexal-Eryrthem“, ein „Entzündungsmodell zur quantitativen Wirksamkeitsbestimmung entzündungshemmender Pharmaka an der menschlichen Haut“. Sie stellt keine Untersuchung im beantragten Anwendungsgebiet dar und kann die gewählte Dosierung nicht begründen.
114Auch die von der Klägerin angeführte Studie Nr. 2 (Z-WAHP01) kann die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung nicht belegen. Gegenstand dieser Studie aus dem Jahr 1998 war der Vergleich bei insgesamt 30 Patienten einer intramuskulären Gabe von zunächst 2 x 300 mg bzw. 2 x 150 mg Oxaceprol gegen die Wirksamkeit von 2 x 75 mg Diclofenac intramuskulär am ersten Tag und einer oralen Anwendung von 3 x 400 mg Oxaeceprol mit 2 x 50 mg Diclofenac am 2. und 3. Tag. Es handelt sich hierbei um eine klinische Prüfung der Phase II der intramuskulären Verabreichung von Oxaceprol zur Ermittlung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vergleich zu einer intramuskulären Gabe von Diclofenac. Es ist bereits zweifelhaft, ob aus den Ergebnissen intramuskulärer Gaben Rückschlüsse für die orale Gabe des Arzneimittels gezogen werden können. Jedenfalls wurde mit dieser Studie eine minimal effektive oder optimale Dosis nicht gefunden. Der von der Klägerin beauftragte Biometriker hat in seiner Stellungnahme vom 24. Juni 2002 selbst ausgeführt, die Ergebnisse der Studie Nr. 2 ließen aus heutiger methodischer Sicht keine eindeutigen kausalen Schlussfolgerungen zu (S. 6). Dass sie „nicht so schlecht sind, als dass man sie ignorieren kann“ (S. 6), reicht zur Begründung der Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht aus. Darüber hinaus handelt es sich bei dieser Studie nicht um eine placebokontrollierte Untersuchung. Sie muss auch nach dem medizinischen Bericht des Leiters der klinischen Prüfung, Priv.-Doz. Dr. Schmitt, angesichts der geringen Fallzahl von zehn Patienten pro Therapiegruppe und des einfachblinden Designs „mit einer gewissen Vorsicht betrachtet werden“ (S. 18). Die Ergebnisse dieser Studie seien lediglich als die Grundlage für weitere doppelblind und kontrolliert durchgeführte Prüfungen der Phase II mit entsprechenden statistisch abgesicherten Fallzahlen zu verstehen.
115Auch die Ergebnisse der Studien Nr. 5, 6 und 7 (N-WAHP 33, N-WAHP 52 und N-WAHP 53) lassen eine Beurteilung einer Dosis-Wirkung-Beziehung nicht zu, da in den einzelnen Äquivalenzstudien jeweils nur eine Dosis getestet wurde und eine Placebokontrolle fehlte. Eine Dosisfindungsstudie stellt lediglich die Studie Nr. 43 (N-WAHP/P55) dar, die eine orale Verabreichung des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet in zwei verschiedenen Dosierungen (3 x 200 mg und 3 x 400 mg Oxaceprol) sowie eine Placebokontrolle zum Gegenstand hat. Dort konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Dosisstärken von 600 mg (3 x 200 mg) und 1.200 mg (3 x 400 mg) nicht aufgezeigt werden, so dass diese Studie - sollten ihre Ergebnisse verwertbar sein - die Höhe der beantragten Dosierung im Vergleich zu der niedrigeren Dosis nicht begründen kann. Aber auch wenn mit der Klägerin davon auszugehen ist, dass diese Studie keine valide wissenschaftliche Aussagekraft hat, stellt sie keinen Beleg für die von der Klägerin gewählte Dosierung dar.
116Zur Begründung der Dosis kann die placebokontrollierte Studie OXAGON03, die als Wirksamkeitsnachweis lediglich Oxaceprol in der - einen - beantragten Dosierung (3 x 400 mg) gegenüber Placebo untersucht hat, nicht herangezogen werden, da sie eine Wirksamkeit des Arzneimittels nicht in Relation zu unterschiedlichen Dosen gesetzt hat. Die von der Klägerin vorgelegte Studie 2004 005 OX/TAB.CHS zeigt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels Artromed 200 mg bei gesunden Probanden, nicht aber Wirksamkeitsunterschiede verschiedener Dosisstärken von B. 200®. Die Studie sollte (lediglich) klären, wie Oxaceprol in oraler Form aus Tabletten aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf aufgenommen wird im Vergleich zu einer intravenösen Infusion.
117Letztlich kann auch aus den von der Klägerin angeführten tierexperimentellen Daten keine wirksame Dosierung beim Menschen abgeleitet werden.
118So auch OVG NRW, Urteil vom 5. Juli 2012 - 13 A 1638/10 -, juris, Rn. 88.
119Andere klinische Studien oder Anwendungsbeobachtungen aus der langjährigen Anwendung des Arzneimittels im Sinne einer systematischen Sammlung von Erkenntnissen und Erfahrungen,
120vgl. OVG NRW, Urteil vom 25. Mai 2012 - 13 A 1173/11 -, juris,
121liegen weder zur Dosis - insbesondere zum Umstand ihrer veränderten Höhe - noch zu der von der Klägerin beantragten Höchstdauer der Anwendung vor. Soweit letztere nachträglich auf 3 – 6 Wochen begrenzt worden ist, existiert hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Die Dauer der klinischen Studien in der Indikation Arthrose betrug lediglich vier Wochen. Im Übrigen ist die angegebene Anwendungsdauer von drei Wochen im Hinblick auf die in der Studie OXAGON03 (nur) mittelfristig belegte Wirksamkeit des Arzneimittels (nach drei Wochen Behandlungsdauer) nicht plausibel, weil das Arzneimittel danach im Zeitpunkt seines frühesten Wirkeintritts schon wieder abzusetzen ist.
122b) Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass das von Klägerin nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht und die arzneimittelrechtliche Nachzulassung demgemäß auch nach § 25 Abs. 2 Nr. 1 2. Alt. AMG zu versagen ist. Der genannte Versagungsgrund bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG genannten materiellen Anforderungen.
123Vgl. OVG NRW, Urteil vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris, Rn. 96 - 98.
124Maßstab ist insoweit der bereits beschriebene gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der auch Maßstab für die Beurteilung des zur Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit - hier im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung - eingereichten Materials ist. Nach den Darlegungen zur nicht ausreichend begründeten Zweckmäßigkeit der Dosierung des Arzneimittels aufgrund der Mängel in den vorgelegten Unterlagen ist dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht entsprochen worden.
125II. Die Klägerin hat auch keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags aus § 105 Abs. 4c AMG.
126Gemäß § 105 Abs. 4c AMG ist die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung zu erteilen, wenn das Humanarzneimittel bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen ist, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet (Nr. 1) und der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beigefügt (Nr. 2 a) und schriftlich erklärt, dass die einreichen Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4 a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht (Nr. 2 b), es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.
127Der pharmazeutische Unternehmer kann sich zwar auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat berufen.
128Vgl. BVerwG, Urteil vom 27. Januar 2011 - 3 C 10.10 -, juris, Rn. 12; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 2103/08 -, juris; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, Kommentar 2012, § 105 Rn. 38.
129Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG sind aber nicht erfüllt. Hinsichtlich des in Frankreich zugelassenen Arzneimittels Jonctum 200 mg hat sich die Klägerin schon nicht auf § 105 Abs. 4c AMG berufen und auch nicht die nach § 22 Abs. 6 AMG erforderlichen Angaben gemacht. Bezüglich des in Rumänien zugelassenen Arzneimittels Artromed 200 mg, Filmtablette Oxaceprol, fehlt es an der Identität mit B. 200®.
130Voraussetzung für die Zulassung ist, dass das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem im EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel identisch ist.
131Die Identität des streitgegenständlichen Arzneimittels mit dem EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel erfordert eine Übereinstimmung der Wirkstoffe, der Darreichungsformen und grundsätzlich der Anwendungsgebiete,
132vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 -, juris Rn. 19; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 2103/08 -, www.nrwe.de, Rn. 72,
133sowie der Art und Form der Anwendung und der Dosierung.
134Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2671/09 -, juris, Rn. 32.
135Die in Rumänien genehmigte Dosierung von Artromed 200 mg unterscheidet sich von der streitgegenständlichen Dosierung von B. 200®. Während das rumänische Präparat mit 3 x 200 mg/Tag dosiert wird, beträgt die beantragte Normdosierung von B. 200® 3 x 400 mg/Tag.
136Das rumänische Arzneimittel weicht darüber hinaus hinsichtlich des zugelassenen Anwendungsgebietes ab. Zu den Anwendungsgebieten des Arzneimittels Artromed 200 heißt es in der rumänischen Fachinformation (Stand Juni 2009):
137„Hilfsmittel (Adjuvant) in der Behandlung artrosischer Schmerzen bei Erwachsenen.“
138Das Anwendungsgebiet einer adjuvanten (unterstützenden) Therapie stimmt mit der vorliegend beantragten symptomatischen Therapie nicht überein.
139Zwar dürfen die Anforderungen an eine Übereinstimmung der Anwendungsgebiete nicht überspannt werden. Würde schon aufgrund sprachlicher Besonderheiten oder abweichender Bezeichnungen für bestimmte Krankheitsbilder oder Symptome in anderen Mitgliedstaaten die Möglichkeit der Berufung auf die dortige Zulassung häufig scheitern. Erforderlich ist deshalb eine wertende Betrachtung auf der Grundlage tatsächlicher Feststellungen, hier also die Prüfung, ob die beanspruchten Anwendungsgebiete der Sache nach von den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels umfasst werden.
140Vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 - 3 C 2.11 -, juris, Rn. 20.
141Diese ergibt hier aber eine fehlende Übereinstimmung der Anwendungsgebiete. Der Begriff des Anwendungsgebietes ist gleichbedeutend mit dem in der medizinischen Wissenschaft gebräuchlichen Begriff „Indikation“ und bezeichnet die dem Arzneimittel gegebene Zweckbestimmung oder den Nutzen des Arzneimittels für den Patienten, benennt also die Leiden, Körperschäden oder Krankheiten, zu deren Beseitigung, Linderung oder Verhütung sich das Mittel als geeignet erwiesen hat. Dazu zählt notwendigerweise auch der Indikationsanspruch, also die Frage, ob eine Mittel Krankheiten vorbeugt, sie heilt oder eben ein anderes Heilmittel lediglich unterstützt.
142Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris Rn.17.
143Hieran gemessen ist die adjuvante Therapie bei Arthrose ein anderes Anwendungsgebiet und nicht nur als Einschränkung, als Minus, zur symptomatischen Therapie zu verstehen. Sie ist eine andere Therapie als die beanspruchte schmerzheilende Indikation.
144So auch OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 129, im Anschluss BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris, Rn. 17.
145Eine - im Nachzulassungsverfahren grundsätzlich noch mögliche - Anpassung von B. 200® an das Referenzarzneimittel strebt die Klägerin mit der Bezugnahme auf die rumänische Zulassung auch nicht an.
146Hierzu: BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 - 3 C 2.11 -, juris Rn. 23.
147Die Klägerin will in erster Linie die Zulassung des Arzneimittels B. 200® mit der Dosierung 3 x 400 mg/Tag in dem beantragten Anwendungsgebiet der symptomatischen Therapie erreichen.
148Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.
149Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.
150Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben beigefügt werden:
- 1.
der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers, - 2.
die Bezeichnung des Arzneimittels, - 3.
die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung, - 4.
die Darreichungsform, - 5.
die Wirkungen, - 6.
die Anwendungsgebiete, - 7.
die Gegenanzeigen, - 8.
die Nebenwirkungen, - 9.
die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, - 10.
die Dosierung, - 11.
zur Herstellungsweise des Arzneimittels, - 12.
die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung, - 13.
die Packungsgrößen, - 14.
die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen, - 15.
die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).
(1a) Die Angaben nach Absatz 1 Nummer 1 bis 10 müssen in deutscher, die übrigen Angaben in deutscher oder englischer Sprache beigefügt werden; andere Angaben oder Unterlagen können im Zulassungsverfahren statt in deutscher auch in englischer Sprache gemacht oder vorgelegt werden, soweit es sich nicht um Angaben handelt, die für die Kennzeichnung, die Packungsbeilage oder die Fachinformation verwendet werden.
(2) Es sind ferner vorzulegen:
- 1.
die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung), - 2.
die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche, - 3.
die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen oder zahnärztlichen Erprobung, - 4.
eine Erklärung, dass außerhalb der Europäischen Union durchgeführte klinische Prüfungen unter ethischen Bedingungen durchgeführt wurden, die mit den ethischen Bedingungen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 gleichwertig sind, - 5.
eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss: - a)
den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person, - b)
die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel geführt wird, und - c)
eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen,
- 5a.
der Risikomanagement-Plan mit einer Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung, - 6.
(weggefallen) - 7.
eine Kopie jeder Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (ABl. EG Nr. L 18 S. 1), die zuletzt durch die Verordnung (EG) Nr. 596/2009 (ABl. L 188 vom 18.7.2009, S. 14) geändert worden ist, - 8.
eine Bestätigung des Arzneimittelherstellers, dass er oder eine von ihm vertraglich beauftragte Person sich von der Einhaltung der Guten Herstellungspraxis bei der Wirkstoffherstellung durch eine Überprüfung vor Ort überzeugt hat; die Bestätigung muss auch das Datum des Audits beinhalten.
(3) An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar
- 1.
bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind, - 2.
bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist, - 3.
bei einem Arzneimittel, das eine neue Kombination bekannter Bestandteile ist, für diese Bestandteile; es kann jedoch auch für die Kombination als solche anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund dieser Unterlagen bestimmbar sind.
(3a) Enthält das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff, so ist zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
(3b) Bei radioaktiven Arzneimitteln, die Generatoren sind, sind ferner eine allgemeine Beschreibung des Systems mit einer detaillierten Beschreibung der Bestandteile des Systems, die die Zusammensetzung oder Qualität der Tochterradionuklidzubereitung beeinflussen können, und qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Sublimats anzugeben.
(3c) Ferner sind Unterlagen vorzulegen, mit denen eine Bewertung möglicher Umweltrisiken vorgenommen wird, und für den Fall, dass die Aufbewahrung des Arzneimittels oder seine Anwendung oder die Beseitigung seiner Abfälle besondere Vorsichts- oder Sicherheitsmaßnahmen erfordert, um Gefahren für die Umwelt oder die Gesundheit von Menschen, Tieren oder Pflanzen zu vermeiden, dies ebenfalls angegeben wird. Angaben zur Verminderung dieser Gefahren sind beizufügen und zu begründen.
(4) Wird die Zulassung für ein im Geltungsbereich dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so muss der Nachweis erbracht werden, dass der Hersteller berechtigt ist, das Arzneimittel herzustellen. Dies gilt nicht für einen Antrag nach § 21 Abs. 3 Satz 2.
(5) Wird die Zulassung für ein außerhalb des Geltungsbereiches dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass der Hersteller nach den gesetzlichen Bestimmungen des Herstellungslandes berechtigt ist, Arzneimittel herzustellen, und im Falle des Verbringens aus einem Land, das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderer Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, dass der Einführer eine Erlaubnis besitzt, die zum Verbringen des Arzneimittels in den Geltungsbereich dieses Gesetzes berechtigt.
(6) Soweit eine Zulassung im Ausland erteilt worden ist, ist eine Kopie dieser Zulassung und eine Kopie der Zusammenfassung der Unbedenklichkeitsdaten einschließlich der Daten aus den regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, soweit verfügbar, und der Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen beizufügen. Ist eine Zulassung ganz oder teilweise versagt worden, sind die Einzelheiten dieser Entscheidung unter Darlegung ihrer Gründe mitzuteilen. Wird ein Antrag auf Zulassung in einem Mitgliedstaat oder in mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union geprüft, ist dies anzugeben. Kopien der von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Produktmerkmale und der Packungsbeilagen oder, soweit diese Unterlagen noch nicht vorhanden sind, der vom Antragsteller in einem Verfahren nach Satz 3 vorgeschlagenen Fassungen dieser Unterlagen sind ebenfalls beizufügen. Ferner sind, sofern die Anerkennung der Zulassung eines anderen Mitgliedstaates beantragt wird, die in Artikel 28 der Richtlinie 2001/83/EG vorgeschriebenen Erklärungen abzugeben sowie die sonstigen dort vorgeschriebenen Angaben zu machen. Satz 5 findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind.
(7) Dem Antrag ist der Wortlaut der für das Behältnis, die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben sowie der Entwurf einer Zusammenfassung der Produktmerkmale beizufügen, bei der es sich zugleich um die Fachinformation nach § 11a Absatz 1 Satz 2 handelt, soweit eine solche vorgeschrieben ist. Der zuständigen Bundesoberbehörde sind außerdem die Ergebnisse von Bewertungen der Packungsbeilage vorzulegen, die in Zusammenarbeit mit Patienten-Zielgruppen durchgeführt wurden. Die zuständige Bundesoberbehörde kann verlangen, dass ihr ein oder mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels einschließlich der Packungsbeilagen sowie Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Stoffe, die zur Herstellung oder Prüfung des Arzneimittels verwendet werden, in einer für die Untersuchung ausreichenden Menge und in einem für die Untersuchung geeigneten Zustand vorgelegt werden.
(1) Das Bundesministerium wird ermächtigt, durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24, auch in Verbindung mit § 38 Absatz 2 und § 39b Absatz 1 bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde zu regeln. Die Vorschriften müssen dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und sind laufend an diesen anzupassen, insbesondere sind Tierversuche durch andere Prüfverfahren zu ersetzen, wenn dies nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Hinblick auf den Prüfungszweck vertretbar ist. Die Rechtsverordnung ergeht im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und nukleare Sicherheit, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die radioaktiv sind oder bei deren Herstellung ionisierende Strahlen verwendet werden, oder soweit es sich um Prüfungen zur Ökotoxizität handelt.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde und die Kommissionen nach § 25 Abs. 7 haben die Arzneimittelprüfrichtlinien sinngemäß auf das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Absatz 3 anzuwenden, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel zu berücksichtigen sind. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial gilt auch das nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete medizinische Erfahrungsmaterial.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde hat das homöopathische Arzneimittel zu registrieren und dem Antragsteller die Registrierungsnummer schriftlich zuzuteilen. § 25 Abs. 4 und 5 Satz 5 findet entsprechende Anwendung. Die Registrierung gilt nur für das im Bescheid aufgeführte homöopathische Arzneimittel und seine Verdünnungsgrade. Die zuständige Bundesoberbehörde kann den Bescheid über die Registrierung mit Auflagen verbinden. Auflagen können auch nachträglich angeordnet werden. § 28 Abs. 2 und 4 findet Anwendung.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde hat die Registrierung zu versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend analytisch geprüft worden ist, - 3.
das Arzneimittel nicht die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität aufweist, - 4.
bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen, - 4a.
(weggefallen) - 5.
(weggefallen) - 5a.
das Arzneimittel nicht zur Einnahme und nicht zur äußerlichen Anwendung bestimmt ist, - 5b.
das Arzneimittel mehr als einen Teil pro Zehntausend der Ursubstanz oder mehr als den hundertsten Teil der in allopathischen der Verschreibungspflicht nach § 48 unterliegenden Arzneimitteln verwendeten kleinsten Dosis enthält, - 6.
das Arzneimittel der Verschreibungspflicht nach § 48 unterliegt, - 7.
das Arzneimittel nicht nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt ist, - 7a.
wenn die Anwendung der einzelnen Wirkstoffe als homöopathisches oder anthroposophisches Arzneimittel nicht allgemein bekannt ist, - 8.
für das Arzneimittel eine Zulassung erteilt ist, - 9.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften verstoßen würde.
(2a) Ist das Arzneimittel bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum registriert worden, ist die Registrierung auf der Grundlage dieser Entscheidung zu erteilen, es sei denn, dass ein Versagungsgrund nach Absatz 2 vorliegt. Für die Anerkennung der Registrierung eines anderen Mitgliedstaates findet Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG entsprechende Anwendung; Artikel 29 Abs. 4, 5 und 6 und die Artikel 30 bis 34 der Richtlinie 2001/83/EG finden keine Anwendung.
(2b) Der Antragsteller hat der zuständigen Bundesoberbehörde unter Beifügung entsprechender Unterlagen unverzüglich Anzeige zu erstatten, wenn sich Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach § 38 Absatz 2 Satz 1 ergeben. § 29 Absatz 1a, 1e, 1f und 2 bis 2b gilt entsprechend. Die Verpflichtung nach Satz 1 hat nach Erteilung der Registrierung der Inhaber der Registrierung zu erfüllen. Eine neue Registrierung ist in folgenden Fällen zu beantragen:
- 1.
bei einer Änderung der Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art oder Menge, einschließlich einer Änderung der Potenzstufe, - 2.
bei einer Änderung der Darreichungsform, soweit es sich nicht um eine Änderung nach § 29 Absatz 2a Satz 1 Nummer 3 handelt.
(2c) Die Registrierung erlischt nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist ein Antrag auf Verlängerung gestellt wird. Für das Erlöschen und die Verlängerung der Registrierung gilt § 31 entsprechend mit der Maßgabe, dass die Versagungsgründe nach Absatz 2 Nr. 3 bis 9 Anwendung finden.
(2d) Für Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Registrierung gilt § 30 Absatz 1 Satz 1, Absatz 2, 2a, 3 und 4 entsprechend mit der Maßgabe, dass die Versagungsgründe nach Absatz 2 Nummer 2 bis 9 Anwendung finden.
(2e) § 34 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1 bis 7, Absatz 1a Satz 1 Nummer 1, 4 und 5, Absatz 1b, 1d und 1h gilt entsprechend.
(3) Das Bundesministerium wird ermächtigt, für homöopathische Arzneimittel entsprechend den Vorschriften über die Zulassung durch Rechtsverordnung ohne Zustimmung des Bundesrates Vorschriften über die Freistellung von der Registrierung zu erlassen.
(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn
- 1.
die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind, - 2.
das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, - 3.
das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist, - 4.
dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, - 5.
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist, - 5a.
bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind, - 6.
das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.
(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.
(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.
(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.
(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.
(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.
(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.
(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.
(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.
(8a) (weggefallen)
(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.
(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.
(1) Der unterliegende Teil trägt die Kosten des Verfahrens.
(2) Die Kosten eines ohne Erfolg eingelegten Rechtsmittels fallen demjenigen zur Last, der das Rechtsmittel eingelegt hat.
(3) Dem Beigeladenen können Kosten nur auferlegt werden, wenn er Anträge gestellt oder Rechtsmittel eingelegt hat; § 155 Abs. 4 bleibt unberührt.
(4) Die Kosten des erfolgreichen Wiederaufnahmeverfahrens können der Staatskasse auferlegt werden, soweit sie nicht durch das Verschulden eines Beteiligten entstanden sind.
(5) Soweit der Antragsteller allein auf Grund von § 80c Absatz 2 unterliegt, fallen die Gerichtskosten dem obsiegenden Teil zur Last. Absatz 3 bleibt unberührt.
(1) Kosten sind die Gerichtskosten (Gebühren und Auslagen) und die zur zweckentsprechenden Rechtsverfolgung oder Rechtsverteidigung notwendigen Aufwendungen der Beteiligten einschließlich der Kosten des Vorverfahrens.
(2) Die Gebühren und Auslagen eines Rechtsanwalts oder eines Rechtsbeistands, in den in § 67 Absatz 2 Satz 2 Nummer 3 und 3a genannten Angelegenheiten auch einer der dort genannten Personen, sind stets erstattungsfähig. Soweit ein Vorverfahren geschwebt hat, sind Gebühren und Auslagen erstattungsfähig, wenn das Gericht die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren für notwendig erklärt. Juristische Personen des öffentlichen Rechts und Behörden können an Stelle ihrer tatsächlichen notwendigen Aufwendungen für Post- und Telekommunikationsdienstleistungen den in Nummer 7002 der Anlage 1 zum Rechtsanwaltsvergütungsgesetz bestimmten Höchstsatz der Pauschale fordern.
(3) Die außergerichtlichen Kosten des Beigeladenen sind nur erstattungsfähig, wenn sie das Gericht aus Billigkeit der unterliegenden Partei oder der Staatskasse auferlegt.
(1) Soweit sich aus diesem Gesetz nichts anderes ergibt, gilt für die Vollstreckung das Achte Buch der Zivilprozeßordnung entsprechend. Vollstreckungsgericht ist das Gericht des ersten Rechtszugs.
(2) Urteile auf Anfechtungs- und Verpflichtungsklagen können nur wegen der Kosten für vorläufig vollstreckbar erklärt werden.
Für vorläufig vollstreckbar ohne Sicherheitsleistung sind zu erklären:
- 1.
Urteile, die auf Grund eines Anerkenntnisses oder eines Verzichts ergehen; - 2.
Versäumnisurteile und Urteile nach Lage der Akten gegen die säumige Partei gemäß § 331a; - 3.
Urteile, durch die gemäß § 341 der Einspruch als unzulässig verworfen wird; - 4.
Urteile, die im Urkunden-, Wechsel- oder Scheckprozess erlassen werden; - 5.
Urteile, die ein Vorbehaltsurteil, das im Urkunden-, Wechsel- oder Scheckprozess erlassen wurde, für vorbehaltlos erklären; - 6.
Urteile, durch die Arreste oder einstweilige Verfügungen abgelehnt oder aufgehoben werden; - 7.
Urteile in Streitigkeiten zwischen dem Vermieter und dem Mieter oder Untermieter von Wohnräumen oder anderen Räumen oder zwischen dem Mieter und dem Untermieter solcher Räume wegen Überlassung, Benutzung oder Räumung, wegen Fortsetzung des Mietverhältnisses über Wohnraum auf Grund der §§ 574 bis 574b des Bürgerlichen Gesetzbuchs sowie wegen Zurückhaltung der von dem Mieter oder dem Untermieter in die Mieträume eingebrachten Sachen; - 8.
Urteile, die die Verpflichtung aussprechen, Unterhalt, Renten wegen Entziehung einer Unterhaltsforderung oder Renten wegen einer Verletzung des Körpers oder der Gesundheit zu entrichten, soweit sich die Verpflichtung auf die Zeit nach der Klageerhebung und auf das ihr vorausgehende letzte Vierteljahr bezieht; - 9.
Urteile nach §§ 861, 862 des Bürgerlichen Gesetzbuchs auf Wiedereinräumung des Besitzes oder auf Beseitigung oder Unterlassung einer Besitzstörung; - 10.
Berufungsurteile in vermögensrechtlichen Streitigkeiten. Wird die Berufung durch Urteil oder Beschluss gemäß § 522 Absatz 2 zurückgewiesen, ist auszusprechen, dass das angefochtene Urteil ohne Sicherheitsleistung vorläufig vollstreckbar ist; - 11.
andere Urteile in vermögensrechtlichen Streitigkeiten, wenn der Gegenstand der Verurteilung in der Hauptsache 1.250 Euro nicht übersteigt oder wenn nur die Entscheidung über die Kosten vollstreckbar ist und eine Vollstreckung im Wert von nicht mehr als 1.500 Euro ermöglicht.
In den Fällen des § 708 Nr. 4 bis 11 hat das Gericht auszusprechen, dass der Schuldner die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung abwenden darf, wenn nicht der Gläubiger vor der Vollstreckung Sicherheit leistet. § 709 Satz 2 gilt entsprechend, für den Schuldner jedoch mit der Maßgabe, dass Sicherheit in einem bestimmten Verhältnis zur Höhe des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages zu leisten ist. Für den Gläubiger gilt § 710 entsprechend.
Andere Urteile sind gegen eine der Höhe nach zu bestimmende Sicherheit für vorläufig vollstreckbar zu erklären. Soweit wegen einer Geldforderung zu vollstrecken ist, genügt es, wenn die Höhe der Sicherheitsleistung in einem bestimmten Verhältnis zur Höhe des jeweils zu vollstreckenden Betrages angegeben wird. Handelt es sich um ein Urteil, das ein Versäumnisurteil aufrechterhält, so ist auszusprechen, dass die Vollstreckung aus dem Versäumnisurteil nur gegen Leistung der Sicherheit fortgesetzt werden darf.
(1) Gegen das Urteil des Oberverwaltungsgerichts (§ 49 Nr. 1) und gegen Beschlüsse nach § 47 Abs. 5 Satz 1 steht den Beteiligten die Revision an das Bundesverwaltungsgericht zu, wenn das Oberverwaltungsgericht oder auf Beschwerde gegen die Nichtzulassung das Bundesverwaltungsgericht sie zugelassen hat.
(2) Die Revision ist nur zuzulassen, wenn
- 1.
die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat, - 2.
das Urteil von einer Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder - 3.
ein Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.
(3) Das Bundesverwaltungsgericht ist an die Zulassung gebunden.