Die Klägerin stellt das pflanzliche Arzneimittel „B. H. O. 000 mg“ her. Es enthält als Wirkstoff einen Trockenextrakt aus frischen Artischockenblättern (00-00:0; Auszugsmittel: Wasser) in einer Menge von 300 mg pro Tablette. Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet „Verdauungsbeschwerden (dyspeptische Beschwerden), besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems“. Als Dosierung ist eine Einzeldosis von 1 – 2 überzogenen Tabletten und eine Tagesdosis von 4 – 5 überzogenen Tabletten vorgegeben.

Es handelt sich um ein Altarzneimittel, das im Juni 1978 als ein im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG beim Bundesgesundheitsamt angezeigt wurde und infolgedessen eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG erhielt. Am 30.04.1990 stellte die Klägerin rechtzeitig einen Antrag auf Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 Abs. 3 AMG. Zur Begründung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit berief sie sich auf die Monographie der Kommission E zu Cynarae folium vom 06.07.1988 (BAnz. Nr. 122) in der berichtigten Fassung vom 01.09.1990 (BAnz. Nr. 164). Unter dem 06.11.1996 wurde durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) gemäß § 105 Abs. 4 f AMG erteilt.

Am 03.08.2001 ging beim BfArM der Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 AMG ein. Durch Bescheid des BfArM vom 16.08.2004 wurde die Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 AMG für 5 Jahre verlängert.

Am 18.02.2009 stellte die Klägerin einen weiteren Antrag auf Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 AMG. Hierzu reichte sie erstmalig Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG ein, insbesondere ein klinisches und ein toxikologisch-pharmakologisches Sachverständigengutachten sowie Studienberichte über 2 präklinische Untersuchungen an Ratten über eine Dauer von 7 bzw. 14 Tagen.

Mit Mängelschreiben vom 20.10.2014 übersandte das BfArM der Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 4 Wochen. In der Stellungnahme wurde angekündigt, den Antrag nach § 31 Abs. 3 AMG i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG zu versagen, da das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG, und die Wirksamkeit nicht ausreichend begründet worden sei, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG. In der Begründung wurde ausgeführt, das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu Artischockenblättern sei zwischenzeitlich durch den zuständigen Ausschuss der europäischen Arzneimittelagentur – EMA – neu bewertet worden. Das Ergebnis dieser Bewertung sei der HMPC-Monographie zu Cynara scolymus L., folium (EMA/HMPC/150218/2009) vom 13.09.2011 zu entnehmen. Danach sei nur noch die traditionelle Anwendung für das Anwendungsgebiet „Linderung von Verdauungsbeschwerden wie Völlegefühl und Blähungen“ plausibel. Auch fehlten Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität, zur Genotoxizität und zur Karzinogenität. Insofern sei mindestens noch die Durchführung eines Ames-Tests erforderlich. Spezielle Personengruppen wie Kinder, Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Frauen im gebärfähigen Alter, Schwangere und Stillende müssten gesondert beurteilt werden. Die Klägerin möge prüfen, ob ein Antrag auf Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel gestellt werden solle.

In der Stellungnahme vom 19.11.2014 erklärte die Klägerin, die Wirksamkeit des Präparats sei nicht unzureichend begründet. Das Arzneimittel sei auch hinsichtlich der Sicherheit ausreichend geprüft. Die Beklagte habe offenbar die gemeinsam mit der O1. D. I. durchgeführte doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie von F. /C. /V. /S. /A. „Efficacy of Artichoke Dry Extract in Patients with Hyperlipoproteinemia“ nicht berücksichtigt. Ein Ames-Test sei nach Auffassung der Klägerin nicht erforderlich, könne aber noch durchgeführt werden.

Mit undatiertem, am 13.05.2015 zugestelltem Bescheid wurde die Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1, Nr. 2 und Nr. 4 i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG versagt. In der Begründung wurde angegeben, die vorgelegten Unterlagen seien unvollständig. Das Arzneimittel sei nicht ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei nicht ausreichend begründet. Die im Mängelverfahren vorgelegte Studie von F. et al. sei nicht geeignet, die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels im zugelassenen Anwendungsgebiet „Verdauungsstörungen (dyspeptische Beschwerden), besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems“ ausreichend zu begründen. Die Studie sei mit Patienten durchgeführt worden, die an einer Hypercholesterinämie, und nicht an Verdauungsstörungen gelitten hätten. Die Dosierung habe 1800 mg Trockenextrakt täglich betragen und sei daher höher gewesen als die Tagesdosis des antragsrelevanten Arzneimittels (1200 bis 1500 mg).

Die Klägerin habe für das beantragte Anwendungsgebiet kein neues wissenschaftliches Erkenntnismaterial oder präparatespezifische Studien vorgelegt. Die im klinischen Gutachten genannten Untersuchungen von G. 1996 und I1. et al. 2003 seien in der HMPC-Monographie erwähnt und für nicht ausreichend befunden worden. Die Untersuchungen von X. & G. 1999 sowie von X1. et al. 2001 seien unkontrollierte Studien und damit als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Die langjährigen empirischen Erfahrungen und die postulierten pharmakologischen Wirkungen seien als Wirksamkeitsbeleg nicht ausreichend; sie könnten nur als Grundlage für eine Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel dienen. Auch seien nach wie vor Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Hinblick auf bestimmte Anwendergruppen nicht belegt.

Ferner sei das vorgelegte präklinische Gutachten im Hinblick auf die Punkte Genotoxizität und Karzinogenität unzureichend. Der zur Erfüllung dieser Anforderungen zumindest erforderliche Ames-Test sei nicht vorgelegt worden.

Am 12.06.2015 legte die Klägerin gegen den Versagungsbescheid Widerspruch ein, der mit Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 24.09.2015 begründet wurde. In der Begründung wurde geltend gemacht, die Mängelbeseitigungsfrist sei mit 4 Wochen zu kurz gewesen. Die Wirksamkeit sei mit den vorgelegten Publikationen, insbesondere der Studie von F. et al. ausreichend belegt worden. Auch fehlten Hinweise auf eine genotoxische/karzinogene Wirkung des Präparats. Das BfArM habe die Unterlagen im Hinblick auf die Genotoxizität bei dem wirkstoffgleichen Arzneimittel „Cynacur“ der Klägerin bereits als ausreichend beurteilt.

Der Widerspruch wurde durch Widerspruchsbescheid vom 16.11.2015 zurückgewiesen. Darin wurde ausgeführt, die Mängelbeseitigungsfrist sei nicht zu beanstanden, da der Klägerin die Möglichkeit zur Verlängerung eingeräumt worden sei, von der aber kein Gebrauch gemacht worden sei. Die vorgelegten Studien seien als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Ausreichende Unterlagen zu bestimmten Anwendergruppen und zur Prüfung von Genotoxizität und Karzinogenität seien nicht vorgelegt worden.

Der Widerspruchsbescheid wurde am 20.11.2015 zugestellt.

Am 21.12.2015 (einem Montag) hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung weiterverfolgt.

Sie ist der Auffassung, die Versagung der Verlängerung der Zulassung sei rechtswidrig, weil die Beklagte in der Vergangenheit vergleichbare Arzneimittel mit einem identischen Anwendungsgebiet zugelassen habe. Hierbei handele es sich um die Fertigarzneimittel

O2. -I2. 000 mg

I3. -T. 000 mg

I3. -Q. 000 mg

I4. G1. -Artischocke 000 mg

D1. O3. Artischocke Kapsel 000 mg

B1. 000 mg (verlängert am 13.09.2007).

Aus der Fachinformation dieser Präparate ergebe sich, dass der Zulassung keine präparatespezifischen pharmakologischen, pharmakokinetischen oder toxikologischen Untersuchungen zugrunde gelegen hätten. Es sei daher unverständlich, warum das BfArM nun weitergehende Untersuchungen für erforderlich halte.

Im Übrigen genügten die eingereichten Unterlagen den Anforderungen von § 25 Abs. 2 AMG.

Die Wirksamkeit sei durch die aussagekräftigen Studien von G. und von X1. , 2001 belegt worden. Diese Studien seien bereits im Assessmentreport des HMPC zu „Cynara scolymus L., folium“ vom 13.09.2011 (EMA/HMPC/150209/2009) erwähnt worden. Jedoch fehle sowohl im Assessmentreport als auch in der Versagungsentscheidung der Beklagten eine konkrete Begründung für die Ablehnung der Studien.

Diese Studie belege auch die Wirksamkeit von Artischockenblättern im antragsrelevanten Anwendungsgebiet. In der Publikation zur vorgenannten Studie werde darauf hingewiesen, dass die gute Verträglichkeit in der Verumgruppe durch den positiven Einfluss auf Verdauungsbeschwerden erklärt werden könne.

Die Studie sei ein wichtiger Beleg für die Cholesterinausschleusung und Cholereseaktivität und damit auch für die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. Da die Verdauung von der Sekretion von Gallensäuren abhängig sei, werde auch die Wirksamkeit im beantragten Anwendungsgebiet gezeigt. Dies werde durch die bereits im Widerspruchsverfahren vorgelegte Stellungnahme von Prof. Dr. M. vom 13.09.2015 bestätigt. Die höhere Dosierung des Wirkstoffs im Studienpräparat sei unerheblich, da die Wirkung dosisabhängig sei.

Das Fehlen von Unterlagen zu bestimmten Anwendergruppen könne nicht zu einer vollständigen Versagung, sondern nur zu einer Teilversagung führen.

Das präklinische Gutachten von 2009 zeige in Ergänzung mit neueren Untersuchungen ausreichende Aussagen zu Genotoxizität/Karzinogenität. Es gebe weder in den eigenen Studien noch in der wissenschaftlichen Literatur Hinweise auf eine derartige Wirkung. Auch dies werde durch das Gutachten von Prof. Dr. M. von 13.09.2015 im Einzelnen begründet. Im Übrigen habe das BfArM die vorgelegten Unterlagen im Hinblick auf die Genotoxizität bei dem zeitgleich beantragten wirkstoffgleichen Arzneimittel der Klägerin „Cynacur“ bereits als ausreichend beurteilt. Für eine abweichende Bewertung gebe es daher keine Grundlage.

Insbesondere dokumentiere die Monographie des HMPC zu Artischockenblättern aus dem Jahr 20011 nicht den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Die dort verarbeiteten Studien stammten aus der Zeit bis 2003. Es sei daher nicht nachvollziehbar, dass die Beklagte im Jahr 2004 die Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels verlängert habe und eine Verlängerung von vergleichbaren Fertigarzneimitteln bis 2008 vorgenommen habe, sich jetzt aber auf eine Veränderung der Erkenntnislage berufe. Die Beklagte dürfe nicht vergleichbare Sachverhalte unterschiedlich behandeln. Deshalb dürfe sie auch keine toxikologischen Untersuchungen fordern, die sie in der Vergangenheit bei ähnlichen Arzneimitteln nicht verlangt habe.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des am 13.05.2015 zugestellten Bescheides des BfArM in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 16.11.2015 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie verweist auf die Begründung der angefochtenen Bescheide und trägt ergänzend vor, die in der Vergangenheit erteilten Zulassungen für vergleichbare Arzneimittel könnten nicht als Argument für die Verlängerung der streitgegenständlichen Zulassung herangezogen werden. Die Zulassungen für diese Arzneimittel beruhten auf anderen Verfahren oder Antragstypen mit abweichenden Voraussetzungen.

Die Klägerin habe gemäß § 136 Abs. 1 AMG bei dem im Jahr 2009 gestellten Verlängerungsantrag erstmalig die sog. ex-ante-Unterlagen vorlegen müssen. Im Unterschied zu Verlängerungen nach § 31 AMG sei daher der gesamte Katalog des § 25 Abs. 2 AMG zu berücksichtigen gewesen. Maßgeblich sei daher der aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse gewesen, der durch die HMPC-Monographie zu Artischockenblättern aus dem Jahr 2011 neu definiert worden sei. Hierbei sei berücksichtigt worden, dass sich auch die Bewertungskriterien für pflanzliche Arzneimittel geändert hätten. Insofern werde auf die „Guideline on the assessment of the clinical safety and efficacy in the preparation of community herbal monographs for well-established use and of community herbal monographs/entries to the community list for traditional herbal medicinal products/substances/preparations”, EMEA/HMPC/104613/2005) Bezug genommen. Danach lägen keine ausreichenden klinischen Studiendaten zu dem beantragten Anwendungsgebiet vor. Da die Wirksamkeit lediglich mit unkontrollierten klinischen Studien, langjährigen empirischen Erfahrungen und postulierten pharmakologischen Wirkungen begründet werde, komme nur noch eine Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel in Betracht.

Die Studien von G. , 1996 und X1. et al., 2001 seien durch den HMPC abschließend nach Maßgabe der einschlägigen EU-Guidelines beurteilt worden. Beide Studien seien ohne Kontrollgruppe durchgeführt worden. Sie könnten daher nicht zeigen, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel gegenüber der Behandlung mit einem Placebo überlegen sei. Die Studie von X1. sei nur in einer speziellen Subgruppe von Patienten (mit 3 von 5 Reizdarmsymptomen) durchgeführt worden.

Die vorgelegte Studie von F. , et al. sei nicht als Wirksamkeitsbeleg geeignet. Die Zielgruppe der Studie (Hypercholesterinämie) sei mit der Zielgruppe des streitgegenständlichen Präparats (Verdauungsstörungen) nicht identisch und könne daher die Wirksamkeit nicht begründen. Hauptzielkriterien der Studie seien Gesamtcholesterin und gamma-GT im Blut gewesen; auch mit den sekundären Zielkriterien seien Verdauungsbeschwerden nicht erfasst worden. Die Annahme, dass die günstigere Bewertung der allgemeinen Verträglichkeit in der Verumgruppe durch einen positiven Einfluss auf dyspeptische Beschwerden bedingt sei, sei eine reine Vermutung.

Die Annahme der Klägerin, dass Cholesterinausschleusung und Cholereseaktivität auch zu einer positiven Beeinflussung von Verdauungsbeschwerden führten, müsse durch placebokontrollierte klinische Studien bewiesen werden. Ebenso müsse belegt werden, dass auch eine geringere Dosierung wirksam sei. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien seien vom BfArM nicht gefordert worden.

Jedoch seien adäquate Tests zur Genotoxizität und Karzinogenität mit dem Präparat entsprechend der „Guideline on the assessment of genotoxicity of herbal substances/preparations“ (EMEA/HMPC/ 107079/2007) notwendig. In der HMPC-Monographie zu Artischockenblättern werde klar dargelegt, dass publizierte Untersuchungen zu diesem Punkt bisher nicht vorlägen. Dies entspreche dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Ob in der Vergangenheit Verlängerungen der Zulassung auch ohne derartige Tests zu genotoxischen Eigenschaften erteilt worden seien, sei nicht von Belang.

Klinische Untersuchungen genügten nicht zum Ausschluss von mutagenen Wirkungen, da sich die Folgen erst Jahre später zeigten. Die von dem Gutachter herangezogen Tierversuche seien nicht ausreichend, da sie den Anforderungen der gegenwärtig gültigen Guidelines zur Prüfung auf Genotoxizität nicht entsprächen. Insbesondere könnten subchronische Tierversuche dafür nicht herangezogen werden, die lediglich 14 Tage gedauert hätten. Im Hinblick auf die Dosierung sei mindestens ein Sicherheitsabstand der 10fachen Dosis des Tierversuchs erforderlich. Die Relevanz der Tierversuche für den Menschen sei zu begründen. Im Übrigen werde auf den Widerspruchsbescheid Bezug genommen.

Auf die im Jahr 2002 erfolgte Verlängerung des Arzneimittels D2. könne sich die Klägerin nicht berufen, da sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand geändert habe.

Zwar rechtfertigen fehlende Unterlagen zu besonderen Anwendergruppen nicht eine Vollversagung. Wenn aber Gründe für Vollversagung vorlägen, sei für eine Teilversagung kein Raum (vgl. VG Köln, Urteil vom 24.08.2015 – 7 K 1247/14 –).

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge (4 Bände) sowie alle weiteren von den Beteiligten eingereichten Unterlagen (Beiakten 1, 6 und 7) Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der am 13.05.2015 zugestellte Versagungsbescheid der Beklagten in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 16.11.2015 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels „B. H1. O. 000 mg“.

Rechtsgrundlage für den Anspruch auf Verlängerung der Zulassung ist § 31 Abs. 3 AMG i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG. Nach § 31 Abs. 3 AMG ist die Zulassung grundsätzlich auf Antrag zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, 5, 5a, 6 6a, 6b oder 7 vorliegt. Diese Vorschrift wird jedoch im vorliegenden Fall durch die Regelung in § 136 Abs. 1 AMG modifiziert, die als Übergangsvorschrift aus Anlass des 10. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 04.07.2000 (BGBl. I S. 1002) eingeführt wurde.

Die Regelung gilt für Arzneimittel, bei denen die nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beantragte Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) bei Inkrafttreten des 10. Änderungsgesetzes am 12.07.2000 bereits erteilt worden ist. Sie sieht vor, dass die im neu eingeführten § 105 Abs. 4a Satz 1 bezeichneten Unterlagen, also die Berichte über die präklinische und klinische Prüfung des Arzneimittels nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG sowie die Sachverständigengutachten nach § 24 AMG (sog. „ex-ante-Unterlagen“) spätestens mit dem Antrag auf Verlängerung des Arzneimittels nach § 31 Abs. 1 Nr. 3 vorzulegen sind. Ferner wurde bestimmt, dass bei diesen Arzneimitteln die Zulassung zu verlängern ist, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Erst für weitere Verlängerungen sollte § 31 AMG mit dem eingeschränkten Katalog der Versagungsgründe Anwendung finden. Die Vorschrift trat nach Art. 4 Abs. 2 Nr. 3 des 10. Änderungsgesetzes vom 04.07.2000 (BGBl. I S. 1002) am 01.08.2005 in Kraft.

Nach der im Zuge der 10. AMG-Novelle durch § 105 Abs. 4a AMG eingeführten Verpflichtung zur Vorlage der „ex-ante-Unterlagen“ war diese Übergangsbestimmung erforderlich geworden, um das Prüfprogramm der zuständigen Bundesbehörde für alle Arzneimittel, insbesondere für alle Altarzneimittel mit fiktiver Zulassung, zu vereinheitlichen. Die Übergangsvorschrift bewirkte, dass auch für die im Jahr 2000 bereits nachzugelassenen Arzneimittel nachträglich die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG vorzulegen und aus Anlass eines Verlängerungsantrages nach § 31 zu prüfen waren. Bei dieser Prüfung sollten auch schon nachzugelassene Arzneimittel einer vollständigen Prüfung anhand der Vorgaben der europäischen Arzneimittelrichtlinie unterzogen werden,

vgl. VG Köln, Urteil vom 13.01.2015 – 7 K 4280/13 – juris.

Dementsprechend waren bei dieser Prüfung alle Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG zu berücksichtigen.

Daraus folgt für das vorliegenden Verfahren, dass – abweichend von § 31 Abs. 3 AMG – die Verlängerung zu erteilen ist, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Denn das streitgegenständliche Arzneimittel fällt unter die Übergangsregelung des § 136 Abs. 1 AMG. Die Nachzulassung wurde am 06.11.1996 erteilt, und somit vor dem Inkrafttreten des 10. Änderungsgesetzes am 12.07.2000. Da der erste Verlängerungsantrag durch Bescheid vom 16.08.2004 noch vor dem Inkrafttreten des § 136 Abs. 1 AMG am 01.08.2005 beschieden wurde, musste die Klägerin die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG erst beim zweiten Verlängerungsantrag vorlegen und unterlag somit erst bei dieser Verlängerungsentscheidung dem vollen Prüfprogramm des § 25 Abs. 2 AMG.

Das BfArM hat den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung zu Recht abgelehnt, da der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG vorliegt. Danach ist eine Versagung auszusprechen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Dies ist bei dem von der Antragstellerin beanspruchten Anwendungsgebiet „Verdauungsbeschwerden (dyspeptische Beschwerden), besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems“ der Fall.

Unter der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu verstehen. Diese ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4., 2. Alt. AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder andere wirkstoffunabhängige Effekte (z. B. Placebo-Effekt) zurückzuführen sind,

vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 - , PharmR 1994, 380.

Diese Anforderungen gelten auch dann, wenn der Antragsteller anstelle der grundsätzlich erforderlichen Ergebnisse der präparatespezifischen Prüfung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen sowie der klinischen Prüfungen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 3 AMG „anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG vorlegt, das bei früheren Prüfungen mit anderen, vergleichbaren Arzneimitteln gewonnen wurde. Dieses Erkenntnismaterial muss ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht,

so die ständige Rechtsprechung des OVG NRW, vgl. z. B. Urteile vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - ; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom 05.10.1995 - Rs. C-440/93 - , Slg. 1995 I, S. 2851 und juris Rn. 17.

Hierbei ergeben sich die Anforderungen an das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial aus den europarechtlichen Vorgaben des Anhangs I, Teil I bis III der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 06.November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2011, S. 67) in der jeweils geltenden Fassung,

vgl. Verordnung zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Arzneimittelprüfrichtlinien-Verordnung - AMPV) vom 08.01.2016 (BGBl. I S. 47) i.V.m. § 26 Abs. 1 AMG.

Ergänzend sind die Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der Arbeitsausschüsse der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) heranzuziehen, die zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfalten, jedoch den zu beachtenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 und Satz 3 AMG widerspiegeln,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, PharmR 2009, 297.

Bei der Bewertung der vorgelegten Unterlagen nach Maßgabe der genannten Anforderungen ist auf den zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung gültigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse abzustellen,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

Dies ergibt sich zum einen daraus, dass es bei Verpflichtungsklagen grundsätzlich auf den Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ankommt; zum anderen fordert der Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit, dass Arzneimittel dem jeweils gesicherten, also aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen müssen, § 1,

§ 5, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 und Satz 3, § 26 Abs. 1 Satz 2 AMG.

Für das Vorliegen der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG ist die Beklagte darlegungs- und beweispflichtig. Jedoch ist die Darlegung im Fall des Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG erleichtert. Das BfArM muss in diesem Fall nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Hierzu reicht es aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen,

BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - und vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 - juris.

Gemessen an diesen Maßstäben hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels „B. H2. O. 000 mg“ unzureichend begründet. Die Begründung entspricht nicht dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Die Klägerin hat sich zur Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet „Verdauungsbeschwerden“ im Wesentlichen auf die von ihr durchgeführte präparatespezifische klinische Studie von F. /C. /V. /S. /A. „Efficacy of Artichoke Dry Extract in Patients with Hyperlipoproteinemia“ von 1998 sowie ergänzend auf früher durchgeführte Studien mit Extrakten aus Artischockenblättern berufen.

Diese Unterlagen sind jedoch nicht geeignet, die Schlussfolgerung auf die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu tragen. Die Beklagte hat durch den Mängelbericht vom 20.10.2014, die Begründung des Versagungsbescheides vom 13.05.2015 und des Widerspruchsbescheides vom 16.11.2015 sowie den ergänzenden Vortrag im Klageverfahren die Mängel der vorgelegten Unterlagen nachvollziehbar dargelegt.

Eine präparatespezifische klinische Studie, die die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in dem beantragten Anwendungsgebiet „Verdauungsstörungen“ belegt, hat die Klägerin nicht vorgelegt. Der eingereichte Studienreport der Studie von F. et al. aus dem Jahr 1998 bezieht sich zwar auf den hier vorliegenden Extrakt aus frischen Artischockenblättern. Die Studie wurde jedoch zur Prüfung der Wirksamkeit in einem anderen Anwendungsgebiet, nämlich bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie durchgeführt. Zielkriterien waren die Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, des HDL-Cholesterins, der Triglyzeride, bestimmter Leberwerte und Glucose. Der Einfluss auf Verdauungsbeschwerden wurde nicht untersucht. Eine Aussage zur Wirksamkeit bei Verdauungsbeschwerden kann der Studie daher nicht entnommen werden.

Außerdem wurde das Arzneimittel in der Studie in einer höheren Dosierung getestet (1.800 mg Trockenextrakt Tagesdosis im Vergleich zu 1.200 bis 1.500 mg Trockenextrakt Tagesdosis beim streitrelevanten Arzneimittel). Die Wirksamkeit in einer geringeren Dosierung kann daher durch die Studie nicht belegt werden. Der Hinweis der Klägerin, dass die Wirkung dosisabhängig sei, kann diesen Mangel nicht beheben. Gerade bei einer Dosisabhängigkeit kann die Wirkung einer geringeren Dosierung nicht ausreichend sein.

Das von der Klägerin vorgelegte klinische Sachverständigengutachten vom 10.02.2009, verfasst von dem Geschäftsführer der Klägerin, Herrn N. P. . T1. . , und das im Widerspruchsverfahren eingereichte Gutachten von Prof. Dr. M1. vom 13.09.2015 enthalten lediglich theoretische Schlussfolgerungen aus den Ergebnissen der vorgenannten Studie, die zum Nachweis der Wirksamkeit bei Verdauungsbeschwerden nicht genügen. Zum einen wird ausgeführt, die Studie habe eine Reduzierung bestimmter Blutfettwerte durch den Wirkstoff gezeigt. Diese sei auf die vermehrte Bildung von Gallensäuren und deren Ausschüttung in den Dünndarm zurückzuführen. Da auch die Verdauung durch die Ausschüttung von Gallensäuren positiv beeinflusst werde, sei das Arzneimittel zur Linderung von Verdauungsbeschwerden geeignet. Die Beklagte hat hierzu nachvollziehbar dargelegt, dass ein derartiger Wirkzusammenhang zwar theoretisch möglich erscheint, durch die Studienergebnisse jedoch nicht belegt wird. Die Reduzierung von Verdauungsbeschwerden wurde in der Studie nicht untersucht.

Zum anderen wird argumentiert, die gute Verträglichkeit in der Verumgruppe der Studie sei auf die positive Beeinflussung der Verdauung durch den Artischockenextrakt zurückzuführen. Hierbei handelt es sich um eine reine Vermutung, denn Verdauungsbeschwerden und ihre Verbesserung sind im Patientenkollektiv – auch im Rahmen der Verträglichkeitsprüfung – nicht ermittelt worden, wie das BfArM zu Recht ausführt.

Soweit die Klägerin sich im klinischen Sachverständigengutachten vom 10.02.2009 auf die Monographie der Kommission E aus dem Jahr 1988, berichtigt im Jahr 1990, und auf die Publikationen von klinischen Studien aus den Jahren 1991 bis 2002 beruft, handelt es sich hierbei um anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG, das jedoch nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG.

Der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wird nunmehr dokumentiert durch die HMPC-Monographie „Cynara scolymus L., folium“ vom 13.09.2011 (EMA/HMPC/150218/2009) und den dazu gehörigen Assessment-Report vom 13.09.2011 (EMA/HMPC/150209/2009). In dieser wissenschaftlichen Bewertung wurde festgestellt, dass Zubereitungen aus Artischockenblättern zwar gewisse Wirkungen bei funktionellen Verdauungsstörungen und der Senkung der Blutfettwerte gezeigt hätten, eine anerkannte Wirksamkeit im Sinne eines „well-established use“ durch die vorliegenden Studien aber nicht ausreichend gestützt werde (vgl. Ziff. 4.3, T1. . 37 und Ziff. 6, T1. . 40 des Assessment Reports).

An eine derartige Monographieaussage ist das BfArM zwar nicht rechtlich gebunden. Jedoch ist die Bewertung bei der Prüfung von Anträgen zu berücksichtigen, Art. 16 h Abs. 3 Unterabs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG. Dies ergibt sich auch daraus, dass es sich bei den Gemeinschaftsmonographien – ebenso wie bei den Monographien der früheren Aufbereitungskommissionen und der Zulassungskommissionen nach § 25 Abs. 7 AMG– um sog. antezipierte Sachverständigengutachten handelt, die den Stand der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft zum Zeitpunkt der Erstellung widerspiegeln,

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 - , juris, Rn. 25, PharmR 2010, 192 zu den Monographien der Kommission D mit weiteren Nachweisen.

Denn sie werden nach Art. 16 h Abs. 2 der Richtlinie von einem europäischen Experten-Gremium auf der Grundlage einer eingehenden wissenschaftlichen Bewertung des gesamten zur Verfügung stehenden aktuellen Erkenntnismaterials in einem Konsens- bzw. Mehrheitsverfahren verabschiedet,

vgl. ausführlich: VG Köln, Urteil vom 05.07.2011 - 7 K 8612/09 - juris Rn. 55.

Daraus ergibt sich, dass die für die Erteilung einer nationalen Zulassungsverlängerung zuständige Bundesoberbehörde eine derartige Pflanzenmonographie für die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines pflanzlichen Arzneimittels, das in den Anwendungsbereich der Monographie fällt, grundsätzlich heranziehen kann.

Der Antragsteller kann allerdings die Aussagen der Monographie – wie auch bei anderen Sachverständigengutachten – erschüttern, wenn er neues, anderslautendes Erkenntnismaterial vorlegt, das noch nicht Gegenstand der Monographiebewertung war, oder wenn er substantiiert darlegt, dass die Bewertung auf unzutreffenden Tatsachen beruht oder widersprüchlich, unvollständig oder aus anderen Gründen nicht überzeugend ist. In diesem Fall muss die zuständige Behörde darlegen und begründen, warum die Gemeinschaftsmonographie den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse tatsächlich wiedergibt,

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10/09 - juris, Rn. 29: zu einer Monographie der Kommission D; allgemein: Kopp/Schenke, VwGO, 23. Aufl. 2017,

§ 108 Rn. 10.

Im vorliegenden Verfahren hat die Klägerin die Aussagen der europäischen Monographie zu Artischockenblättern vom 13.09.2011 nicht ernsthaft erschüttert. Sie hat sich vielmehr weder im Widerspruchsverfahren noch im Klageverfahren mit den dortigen Bewertungen nachvollziehbar auseinandergesetzt. Im Gutachten von Prof. Dr. M1. vom 13.09.2015 wird der Assessment Report zu Artischockenblättern von 2011 zwar in der verwendeten Literatur aufgeführt. Eine Diskussion mit dem abweichenden Ergebnis findet aber nicht statt.

In der Klagebegründung kritisiert die Klägerin zwar die negative Bewertung der Studien von G. , 1996 und X1. , 2001 im Assessment-Report, weil es an jeglicher Begründung für die Verneinung der Wirksamkeit fehle. Beide Studien seien aussagekräftig und zeigten eine bedeutsame Verbesserung von Verdauungsbeschwerden durch Artischockenextrakte.

Mit dieser Argumentation kann aber das Ergebnis der Monographiebewertung nicht ernsthaft in Zweifel gezogen werden. Zwar ist einzuräumen, dass die Bewertung der klinischen Studien im Assessment-Report eher pauschal und zusammenfassend erfolgt ist und insbesondere zu den genannten Studien von G. , 1996 (T1. . 30) und X1. 2001 (T1. . 32) eine Einzelfallbeurteilung fehlt. Das BfArM hat diese Einzelfallbewertung jedoch sowohl in der Begründung des Versagungsbescheides als auch in der Klageerwiderung nachträglich vorgenommen und ausgeführt, dass es sich bei beiden Untersuchungen um eine offene Studie ohne Kontrollgruppe gehandelt habe. Diese könnten somit nicht belegen, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel gegenüber der Behandlung mit einem Placebo überlegen sei.

Dieser Argumentation ist zu folgen. Die Begründung der Wirksamkeit kann nach Maßgabe der Anforderungen in Anhang I, Teil I, Ziff. 5.2.5.1 in der Regel nur durch eine kontrollierte klinische Prüfung erfolgen, wobei entweder ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel als Vergleich heranzuziehen ist. Insbesondere müssen bei Arzneimittelwirkungen, die nicht objektiv messbar sind, Maßnahmen wie Randomisierung und Verblindung getroffen werden, um Verzerrungen der Ergebnisse zu vermeiden.

Diese Anforderungen spiegeln sich auch in der vom BfArM herangezogenen „Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of community herbal monographs (EMEA/HMPC/104613/2005)” vom 07.09.2006. Dort heißt es auf T1. . 7, dass grundsätzlich wenigstens eine kontrollierte Studie von guter Qualität erforderlich sei, um die Wirksamkeit zu begründen. Im Fall des Fehlens einer solchen Studie könne auch eine Einzelfallbewertung akzeptiert werden, die den möglichen Nutzen, die Risiken, die Art der Krankheit in Betracht ziehe, wenn die klinische Erfahrung mit dem pflanzlichen Arzneimittel gut dokumentiert und unterstützend sei und wenn klinische pharmakologische Daten von guter Qualität verfügbar seien.

Die Klägerin hat vorliegend nicht dargelegt und begründet, dass bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel ausnahmsweise auch unkontrollierte Studien zur Begründung der Wirksamkeit bei Verdauungsstörungen ausreichend sind. Dagegen spricht bereits, dass die Verbesserung der Beschwerden in allen vorliegenden Studien lediglich mittels einer Patientenbefragung ermittelt wurde und nicht mit Hilfe von objektiven Messungen von Organfunktionen. In einem derartigen Fall muss mit einem erheblichen Placebo-Effekt gerechnet werden. Es kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass die festgestellten Verbesserungen allein auf der Arzneimittelwirkung beruhen. Darüber hinaus müssen bei Verdauungsstörungen auch normale Schwankungen innerhalb des Untersuchungszeitraums beachtet werden, die mit einer Arzneimittelwirkung verwechselt werden können.

Dementsprechend wird auch von den Autoren der beiden genannten Studien betont, dass die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtungen aufgrund der bekannten methodischen Einschränkungen allein zur Begründung der Wirksamkeit in den getesteten Anwendungsgebieten nicht ausreichend seien,

vgl. G. , „Antidyspeptische und lipidsenkende Wirkungen von Artischockenblätterextrakt“, Z. Allg. Med. 1996, Extra Ausgabe, unter „Diskussion“; X1. et al., „Artichoke Leaf Extract Reduces Symptoms of Irritable Bowel Syndrome in a Post-marketing Surveillance Study“, Phytotherapie Research, 2001, 58, 61,

die Symptomverbesserung aber eine wertvolle Grundlage für die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten Studie darstelle.

Ergänzend ist hinzuzufügen, dass die Studie von X1. et al. nur ein Teilgebiet der hier beanspruchten Indikation abdeckte, nämlich Patienten mit einem Reizdarmsyndrom („Irritable Bowel Syndrome“). Eine Wirksamkeit bei Verdauungsstörungen anderer Ursache kann daher durch diese Studie nicht gezeigt werden.

Schließlich spricht gegen die Heranziehung von unkontrollierten Studien, dass der pharmakologische Wirkmechanismus von Artischockenblättern noch nicht abschließend geklärt ist, vgl. Assessment-Report, T1. . 27.

Die Klägerin kann auch nicht unter Berufung auf den allgemeinen Gleichheitsgrundsatz eine Verlängerung der Zulassung verlangen. Die Beklagte hat zwar bis zum Jahr 2007 wirkstoffgleichen Arzneimitteln eine Zulassung, Nachzulassung oder eine Verlängerung mit dem beantragten Anwendungsgebiet erteilt, wie sich aus der vorgelegten Übersicht (Anlage 6 in Beiakte 7) ergibt. Diesen Zulassungen lag jedoch ein anderer, nicht vergleichbarer Sachverhalt zugrunde. Zum einen ist durch die HMPC-Monographie vom 13.09.2011 eine wissenschaftliche Neubewertung erfolgt, die das BfArM, wie ausgeführt, berücksichtigen muss und die zu einer negativen Beurteilung einer anerkannten Wirksamkeit im Sinne eines „well-established-use“ geführt hat. Eine hiervon abweichende Entscheidung wäre nur bei erheblichen begründeten Einwänden gegen das Ergebnis des europäischen Verfahrens möglich,

vgl. VG Köln, Urteil vom 05.07.2011 – 7 K 8612/09 – juris.

Zum anderen wurden bei diesen Zulassungen andere rechtliche Bewertungsmaßstäbe angewendet, insbesondere Verlängerungen mit dem eingeschränkten Prüfungsmaßstab des § 31 Abs. 3 AMG erteilt. Das einzige Arzneimittel, das nach § 31 i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG zu beurteilen und damit dem streitgegenständlichen Arzneimittel zu vergleichen ist, ist I3. -Q. , dessen Verlängerungsverfahren wegen einer angekündigten Versagung und eines eingereichten Registrierungsantrages ruht. Eine willkürliche Ungleichbehandlung der Klägerin ist daher nicht ersichtlich.

Soweit die Klägerin bemängelt, der wissenschaftliche Erkenntnisstand der HMPC-Monographie sei gar nicht aktuell, sondern beruhe auf älteren Studien aus der Zeit bis 2003, macht sie geltend, dass eine anerkannte Wirksamkeit von Artischockenblättern bei Verdauungsbeschwerden auch vor 2011 nicht vorgelegen habe. Dies rechtfertigt indessen keine Gleichbehandlung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit wirkstoffgleichen Arzneimitteln, die möglicherweise vor der Veröffentlichung der HMPC-Monographie eine rechtswidrige Zulassung erhalten haben. Ein Anspruch auf Gleichbehandlung im Unrecht lässt sich aus Art. 3 GG nicht herleiten. Vielmehr trägt der Inhaber eines nachzugelassenen Arzneimittels das Risiko, dass sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand vor der Vollprüfung seines Verlängerungsantrages nach § 136 Abs. 1 AMG ändert oder einer neuen wissenschaftlichen Bewertung unterliegt.

Demnach muss sich die Klägerin den Versagungsgrund einer unzureichend begründeten Wirksamkeit gemäß § 25 Abs. 1 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG entgegenhalten lassen.

Die Frage, ob darüber hinaus ein weiterer Versagungsgrund vorliegt, insbesondere das Arzneimittel wegen fehlender Genotoxizitätstests nicht nach dem jeweils gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnisstand ausreichend geprüft worden ist bzw. das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem aktuellen Wissenschaftsstand entspricht, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG, kann daher offen bleiben.

100

Bei Vorliegen eines Grundes für die Vollversagung kann ebenfalls dahinstehen, ob fehlende Unterlagen zu besonderen Patientengruppen eine Teilversagung gerechtfertigt hätten.

101

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

102

Rechtsmittelbelehrung

103

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

104

105
1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,
106
2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,
107
3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,
108
4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder
109
5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

110

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

111

Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

112

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

113

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

114

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

115

Beschluss

116

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

117

50.000,00 €

118

festgesetzt.

119

Gründe

120

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG).

121

Rechtsmittelbelehrung

122

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

123

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

124

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

125

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

126

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

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Verwaltungsgericht Köln Urteil, 23. Okt. 2018 - 7 K 7312/15 zitiert 21 §§.

(1) Der unterliegende Teil trägt die Kosten des Verfahrens. (2) Die Kosten eines ohne Erfolg eingelegten Rechtsmittels fallen demjenigen zur Last, der das Rechtsmittel eingelegt hat. (3) Dem Beigeladenen können Kosten nur auferlegt werden, we

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Lastenausgleichsgesetz - LAG

(1) Soweit sich aus diesem Gesetz nichts anderes ergibt, gilt für die Vollstreckung das Achte Buch der Zivilprozeßordnung entsprechend. Vollstreckungsgericht ist das Gericht des ersten Rechtszugs. (2) Urteile auf Anfechtungs- und Verpflichtungskl

(1) In Verfahren vor den Gerichten der Verwaltungs-, Finanz- und Sozialgerichtsbarkeit ist, soweit nichts anderes bestimmt ist, der Streitwert nach der sich aus dem Antrag des Klägers für ihn ergebenden Bedeutung der Sache nach Ermessen zu bestimmen.

(1) Alle Menschen sind vor dem Gesetz gleich. (2) Männer und Frauen sind gleichberechtigt. Der Staat fördert die tatsächliche Durchsetzung der Gleichberechtigung von Frauen und Männern und wirkt auf die Beseitigung bestehender Nachteile hin. (3) Ni

(1) Die Beteiligten können vor dem Verwaltungsgericht den Rechtsstreit selbst führen. (2) Die Beteiligten können sich durch einen Rechtsanwalt oder einen Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaate

Arzneimittelgesetz - AMG

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(1) Fertigarzneimittel, die sich am 1. Januar 1978 im Verkehr befinden, gelten als zugelassen, wenn sie sich am 1. September 1976 im Verkehr befinden oder auf Grund eines Antrags, der bis zu diesem Zeitpunkt gestellt ist, in das Spezialitätenregister

Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung - ERVV

(1) Die Zulassung erlischt 1. wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurd

(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden. (2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht

(1) Den nach § 22 Absatz 1 Nummer 15, Absatz 2 und 3 erforderlichen Unterlagen sind Gutachten von Sachverständigen beizufügen, in denen die Kontrollmethoden und die Prüfungsergebnisse zusammengefasst und bewertet werden. Im Einzelnen muss aus den Gut

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bei uns veröffentlicht am 24.08.2015

Verwaltungsgericht Köln

Tenor Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 18.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 30.01.2014 verpflichtet, über den Registrierungsantrag für die Arzneimittel „E. “, E1. “, „E2. “ und „E3.

RechtsgebieteBaugenehmigung Bebauungsplan Nutzungsuntersagung und -änderung andere Verwaltungsrecht

bei uns veröffentlicht am 13.01.2015

Verwaltungsgericht Köln

Tenor Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar. 1T a t b e s t a n d 2Mit Bes

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Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 105

(2) Fertigarzneimittel nach Absatz 1 müssen innerhalb einer Frist von sechs Monaten seit dem 1. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der Bezeichnung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der Anwendungsgebiete angezeigt werden. Bei der Anzeige homöopathischer Arzneimittel kann die Mitteilung der Anwendungsgebiete entfallen. Eine Ausfertigung der Anzeige ist der zuständigen Behörde unter Mitteilung der vorgeschriebenen Angaben zu übersenden. Die Fertigarzneimittel dürfen nur weiter in den Verkehr gebracht werden, wenn die Anzeige fristgerecht eingeht.

(3) Die Zulassung eines nach Absatz 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels erlischt abweichend von § 31 Absatz 1 Satz 1 Nummer 3 am 30. April 1990, es sei denn, dass ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder auf Registrierung vor dem Zeitpunkt des Erlöschens gestellt wird, oder das Arzneimittel durch Rechtsverordnung von der Zulassung oder von der Registrierung freigestellt ist. § 31 Abs. 4 Satz 1 findet auf die Zulassung nach Satz 1 Anwendung, sofern die Erklärung nach § 31 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 bis zum 31. Januar 2001 abgegeben wird.

(3a) Bei Fertigarzneimitteln nach Absatz 1 ist bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung eine Änderung nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, soweit sie die Anwendungsgebiete betrifft, und Nr. 3 nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich ist; im Übrigen findet auf Fertigarzneimitteln nach Absatz 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, 2 und 5 keine Anwendung. Ein Fertigarzneimittel nach Absatz 1, das nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt ist, darf bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3

1.: in geänderter Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten sind,
2.: mit geänderter Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils und innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches mit geänderter Indikation, wenn das Arzneimittel insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis angepasst wird,
3.: (weggefallen)
4.: mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile, soweit es sich um ein Arzneimittel mit mehreren wirksamen Bestandteilen handelt, deren Anzahl verringert worden ist, oder
5.: mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird,

in den Verkehr gebracht werden; eine Änderung ist nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat die Änderung anzuzeigen und im Falle einer Änderung der Zusammensetzung die bisherige Bezeichnung des Arzneimittels mindestens für die Dauer von fünf Jahren mit einem deutlich unterscheidenden Zusatz, der Verwechslungen mit der bisherigen Bezeichnung ausschließt, zu versehen. Nach einer Frist von sechs Monaten nach der Anzeige darf der pharmazeutische Unternehmer das Arzneimittel nur noch in der geänderten Form in den Verkehr bringen. Hat die zuständige Bundesoberbehörde für bestimmte Arzneimittel durch Auflage nach § 28 Abs. 2 Nr. 3 die Verwendung einer Packungsbeilage mit einheitlichem Wortlaut vorgeschrieben, darf das Arzneimittel bei Änderungen nach Satz 2 Nr. 2 abweichend von § 109 Abs. 2 nur mit einer Packungsbeilage nach § 11 in den Verkehr gebracht werden.

(4) Dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung sind abweichend von § 31 Abs. 2 die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 1 bis 6 beizufügen. Den Zeitpunkt der Einreichung der Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 7 bis 15, Abs. 2 Nr. 1 und Abs. 3a sowie das analytische Gutachten nach § 24 Abs. 1 bestimmt die zuständige Bundesoberbehörde im Einzelnen. Auf Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde sind ferner Unterlagen einzureichen, die die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels belegen, sofern das nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist. Ein bewertendes Sachverständigengutachten ist beizufügen. § 22 Abs. 2 Satz 2 und Abs. 4 bis 7 und § 23 Abs. 3 finden entsprechende Anwendung. Die Unterlagen nach den Sätzen 2 bis 5 sind innerhalb von vier Monaten nach Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen.

(4a) Zu dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 sind die Unterlagen nach § 22 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 bis zum 1. Februar 2001 nachzureichen, soweit diese Unterlagen nicht bereits vom Antragsteller vorgelegt worden sind; § 22 Abs. 3 findet entsprechende Anwendung. Satz 1 findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt sind. Für Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs bedarf es abweichend von Satz 1 nicht der Unterlagen nach § 22 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 sowie des Gutachtens nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2, es sei denn, dass darin Stoffe enthalten sind, die nicht im menschlichen Körper vorkommen. Ausgenommen in den Fällen des § 109a erlischt die Zulassung, wenn die in den Sätzen 1 bis 3 genannten Unterlagen nicht fristgerecht eingereicht worden sind.

(4b) (weggefallen)

(4c) Ist das Arzneimittel nach Absatz 3 bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen, ist die Verlängerung der Zulassung zu erteilen, wenn

1.

sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und

2.

der Antragsteller

a): alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und
b): schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht,

es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

(4d) Dem Antrag auf Registrierung sind abweichend von § 38 Abs. 2 die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 1 bis 4 beizufügen. Die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 7 bis 15 und Abs. 2 Nr. 1 sowie das analytische Gutachten nach § 24 Abs. 1 sind der zuständigen Bundesoberbehörde auf Anforderung einzureichen. § 22 Abs. 4 bis 7 mit Ausnahme des Entwurfs einer Fachinformation findet entsprechende Anwendung. Die Unterlagen nach den Sätzen 2 und 3 sind innerhalb von zwei Monaten nach Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen.

(4e) Für die Entscheidung über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder Registrierung nach Absatz 3 Satz 1 finden § 25 Abs. 5 Satz 5 und § 39 Abs. 1 Satz 2 entsprechende Anwendung.

(4f) Die Zulassung nach Absatz 1 ist auf Antrag nach Absatz 3 Satz 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt; für weitere Verlängerungen findet § 31 Anwendung. Die Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) sind zu berücksichtigen.

(4g) Bei Arzneimitteln, die Blutzubereitungen sind, findet § 25 Abs. 8 entsprechende Anwendung.

(5) Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen, den Mängeln abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen. Die zuständige Bundesbehörde hat in allen geeigneten Fällen keine Beanstandung nach Satz 1 erster Halbsatz auszusprechen, sondern die Verlängerung der Zulassung auf der Grundlage des Absatzes 5a Satz 1 und 2 mit einer Auflage zu verbinden, mit der dem Antragsteller aufgegeben wird, die Mängel innerhalb einer von ihr nach pflichtgemäßem Ermessen zu bestimmenden Frist zu beheben.

(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 mit Auflagen verbinden. Auflagen können neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach Absatz 5 mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss. Im Bescheid über die Verlängerung ist anzugeben, ob der Auflage unverzüglich oder bis zu einem von der zuständigen Bundesoberbehörde festgelegten Zeitpunkt entsprochen werden muss. Die Erfüllung der Auflagen ist der zuständigen Bundesoberbehörde unter Beifügung einer eidesstattlichen Erklärung eines unabhängigen Gegensachverständigen mitzuteilen, in der bestätigt wird, dass die Qualität des Arzneimittels dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. § 25 Abs. 5 Satz 5, 6 und 8 sowie § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 zweite Alternative gelten entsprechend. Die Sätze 1 bis 5 gelten entsprechend für die Registrierung nach Absatz 3 Satz 1.

(5b) Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet bei Rechtsmitteln gegen die Entscheidung über die Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 nicht statt. Die sofortige Vollziehung soll nach § 80 Abs. 2 Nr. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung angeordnet werden, es sei denn, dass die Vollziehung für den pharmazeutischen Unternehmer eine unbillige, nicht durch überwiegende öffentliche Interessen gebotene Härte zur Folge hätte.

(5c) Abweichend von Absatz 3 Satz 1 erlischt die Zulassung eines nach Absatz 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels, für das der pharmazeutische Unternehmer bis zum 31. Dezember 1999 erklärt hat, dass er den Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 zurücknimmt am 1. Februar 2001, es sei denn, das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung ist nach Satz 2 wieder aufzugreifen. Hatte der pharmazeutische Unternehmer nach einer vor dem 17. August 1994 ausgesprochenen Anforderung nach Absatz 4 Satz 2 die nach Absatz 4 erforderlichen Unterlagen fristgerecht eingereicht oder lag der Einreichungszeitpunkt für das betreffende Arzneimittel nach diesem Datum oder ist die Anforderung für das betreffende Arzneimittel erst nach diesem Datum ausgesprochen worden, so ist das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung von der zuständigen Bundesoberbehörde auf seinen Antrag wieder aufzugreifen; der Antrag ist bis zum 31. Januar 2001 unter Vorlage der Unterlagen nach Absatz 4a Satz 1 zu stellen.

(5d) Die Absatz 3 Satz 2 und Absätze 3a bis 5c gelten entsprechend für Arzneimittel, für die gemäß § 4 Abs. 2 der EG-Rechts-Überleitungsverordnung vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) Anlage 3 zu § 2 Nr. 2 Kapitel II Nr. 1 und 2 bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag gestellt wurde.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

(1a) Eine Zulassung, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Verlängerung nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 eine weitere Verlängerung um fünf Jahre nach Maßgabe der Vorschriften in Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 in Verbindung mit Absatz 2 auch unter Berücksichtigung einer zu geringen Anzahl von Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewendet wurde, als erforderlich beurteilt und angeordnet hat, um das sichere Inverkehrbringen des Arzneimittels weiterhin zu gewährleisten.

(2) Der Antrag auf Verlängerung ist durch einen Bericht zu ergänzen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben. Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen Bundesoberbehörde dazu eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen, in der alle seit der Erteilung der Zulassung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind.

(3) Die Zulassung ist in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 3 oder des Absatzes 1a auf Antrag nach Absatz 2 Satz 1 innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Erlöschen um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 6 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. § 25 Abs. 5 Satz 5 und Abs. 5a gilt entsprechend. Bei der Entscheidung über die Verlängerung ist auch zu überprüfen, ob Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht haben.

(4) Erlischt die Zulassung nach Absatz 1 Nr. 2 oder 3, so darf das Arzneimittel noch zwei Jahre, beginnend mit dem auf die Bekanntmachung des Erlöschens nach § 34 folgenden 1. Januar oder 1. Juli, in den Verkehr gebracht werden. Das gilt nicht, wenn die zuständige Bundesoberbehörde feststellt, dass eine Voraussetzung für die Rücknahme oder den Widerruf nach § 30 vorgelegen hat; § 30 Abs. 4 findet Anwendung.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 105

1.: in geänderter Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten sind,
2.: mit geänderter Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils und innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches mit geänderter Indikation, wenn das Arzneimittel insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis angepasst wird,
3.: (weggefallen)
4.: mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile, soweit es sich um ein Arzneimittel mit mehreren wirksamen Bestandteilen handelt, deren Anzahl verringert worden ist, oder
5.: mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird,

(4b) (weggefallen)

1.

sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und

2.

der Antragsteller

a): alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und
b): schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht,

es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

(4e) Für die Entscheidung über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder Registrierung nach Absatz 3 Satz 1 finden § 25 Abs. 5 Satz 5 und § 39 Abs. 1 Satz 2 entsprechende Anwendung.

(4g) Bei Arzneimitteln, die Blutzubereitungen sind, findet § 25 Abs. 8 entsprechende Anwendung.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

(1) Für Arzneimittel, bei denen die nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beantragte Verlängerung bereits erteilt worden ist, sind die in § 105 Abs. 4a Satz 1 bezeichneten Unterlagen spätestens mit dem Antrag nach § 31 Absatz 1 Satz 1 Nummer 3 vorzulegen. Bei diesen Arzneimitteln ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt; für weitere Verlängerungen findet § 31 Anwendung.

(1a) Auf Arzneimittel nach § 105 Abs. 3 Satz 1, die nach einer nicht im Homöopathischen Teil des Arzneibuchs beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt sind, findet § 105 Abs. 3 Satz 2 in der bis zum 12. Juli 2000 geltenden Fassung bis zu einer Entscheidung der Kommission nach § 55 Abs. 6 über die Aufnahme dieser Verfahrenstechnik Anwendung, sofern bis zum 1. Oktober 2000 ein Antrag auf Aufnahme in den Homöopathischen Teil des Arzneibuchs gestellt wurde.

(2) Für Arzneimittel, bei denen dem Antragsteller vor dem 12. Juli 2000 Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit mitgeteilt worden sind, findet § 105 Abs. 3a in der bis zum 12. Juli 2000 geltenden Fassung Anwendung.

(2a) § 105 Abs. 3a Satz 2 findet in der bis zum 12. Juli 2000 geltenden Fassung bis zum 31. Januar 2001 mit der Maßgabe Anwendung, dass es eines Mängelbescheides nicht bedarf und eine Änderung nur dann zulässig ist, sofern sie sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr enthalten sind.

(3) Für Arzneimittel, die nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind, gilt § 105 Abs. 5c weiter in der vor dem 12. Juli 2000 geltenden Fassung.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

Die Zulassung darf nach Satz 1 Nr. 4 nicht deshalb versagt werden, weil therapeutische Ergebnisse nur in einer beschränkten Zahl von Fällen erzielt worden sind. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen. Die medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtung sind zu berücksichtigen.

(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.

(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.

(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.

(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.

(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.

(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.

(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.

(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.

(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.

(8a) (weggefallen)

(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Verwaltungsgericht Köln Urteil, 24. Aug. 2015 - 7 K 1247/14

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 18.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 30.01.2014 verpflichtet, über den Registrierungsantrag für die Arzneimittel „E. “, E1. “, „E2. “ und „E3. “ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand

Die Klägerin wendet sich mit der Klage gegen die Versagung der Registrierung der streitgegenständlichen Arzneimittel „E. “, „E1. “, „E2. “ und „E3. “ als traditionelle pflanzliche Arzneimittel.

Am 20.10.2010 stellte die Klägerin gleichlautende Anträge auf Registrierung gemäß § 39 a AMG für die oben genannten Arzneimittel. Hierbei handelt es sich um überzogene Tabletten, die zwei Wirkstoffe enthalten, nämlich Trockenextrakt aus Baldrianwurzel (Valeriana officinalis L.) (3 – 6 : 1), Auszugsmittel: Ethanol 70 % (v/v), 56 mg pro Tablette und Trockenextrakt aus Johanniskraut (Hypericum perforatum L.) (3,5 – 6 : 1), Auszugsmittel : Ethanol 60 % (m/m), 120 mg pro Tablette. Als Anwendungsgebiete wurden ursprünglich beantragt: „Zur Linderung von - leichten Verstimmungs- und Angstzuständen, - Schlafstörungen aufgrund von Symptomen leichter Angstzustände. Ausschließlich aufgrund traditioneller Anwendung“. In der Gebrauchsinformation wurden unter den Ziffern 4.3, 4.4 und 4.5 zahlreiche Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgeführt. Es wurde zunächst eine Haltbarkeit von 9 Monaten beantragt.

Mit Nachlieferung vom 09.03.2011 übersandte die Klägerin eine Berichtigung der beantragten Anwendungsgebiete. Diese sollten wie folgt lauten: „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von: - seelischen Verstimmungszuständen (z.B. einhergehend mit Interessenverlust, gedrückter Stimmung, Antriebslosigkeit), - nervös bedingten Ein- und Durchschlafstörungen. Ausschließlich aufgrund traditioneller Anwendung“.

Mit Mängelschreiben vom 13.11.2012 übersandte das BfArM der Klägerin die Formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität und die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 6 Monaten. In der Stellungnahme zur Klinik vom 06.11.2012 wurde eine Versagung der Registrierung in Aussicht gestellt, weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die traditionelle Anwendung negativ sei. In der Begründung heißt es u. a., das Präparat falle aufgrund seiner Dosierung (Tagesdosis von mehr als 200 mg Droge) unter die Regelungen des Stufenplans für johanniskrauthaltige Arzneimittel, sodass umfangreiche Gegenanzeigen und Wechselwirkungen anzugeben seien. Zudem liege der Hyperforingehalt über 1 mg pro Tag. Laut dem HMPC-Assessment Report für Johanniskraut sei das Risiko im Rahmen der traditionellen Anwendung nur bei einem Hyperforingehalt von maximal 1 mg pro Tag akzeptabel.

Außerdem sei das beantragte Anwendungsgebiet im Rahmen der traditionellen Anwendung nicht geeignet, weil es sich bei den aufgezählten Symptomen um typische Anzeichen einer Depression handele, sodass vor Beginn einer medikamentösen Therapie eine ärztliche Diagnose erforderlich und die Behandlung ärztlich zu überwachen sei. Auf weitere Mängel wurde hingewiesen.

In der Stellungnahme zur Qualität vom 18.10.2012 wurde unter anderem die Gehaltsbestimmung der Leitsubstanzen Hypericin und Hyperforin in der Laufzeitspezifikation bemängelt. Diese sei mit +/- 5 %, bezogen auf den Startwert, anzugeben.

Mit Nachlieferung vom 22.01.2013, beim BfArM eingegangen am 28.01.2013, beantwortete die Klägerin das Mängelschreiben. Sie beantragte nunmehr eine Haltbarkeit von 36 Monaten unter Vorlage entsprechender Langzeituntersuchungen. Die Anwendungsgebiete wurden folgendermaßen formuliert: „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von: - seelischen Verstimmungszuständen, - nervös bedingten Ein- und Durchschlafstörungen. Ausschließlich auf Grund der langjährigen Anwendung für das Anwendungsgebiet registriert.“

Mit Bescheid vom 18.06.2013 wurde der Antrag auf Registrierung der streitgegenständlichen Arzneimittel zurückgewiesen. Ferner wurde die beantragte Dauer der Haltbarkeit teilversagt und eine Haltbarkeit von 18 Monaten festgesetzt. Auf weitere Mängel des Antrages, insbesondere die nicht ausreichenden Unterlagen zur Genotoxizität, wurde hingewiesen.

Die Versagungsentscheidung wurde auf den Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG gestützt. Das Arzneimittel könne bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich sein. Eine Registrierung als traditionelles Arzneimittel komme wegen des Drogengehaltes von mehr als 200 mg pro Tag und des Hyperforingehaltes von mehr als 1 mg pro Tag und dem damit verbundenen Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht in Betracht. Dies sei neben dem Assessment Report des HMPC zu der traditionellen Monographie Hypericum auch der Publikation von Länger in der Wiener Medizinischen Wochenschrift 2010, 557 ff. mit dem Titel „Die HMPC-Monographie zu Hypericum“ zu entnehmen. Die umfangreichen Hinweise auf Wechselwirkungen und Gegenanzeigen seien insgesamt nicht vereinbar mit der gesetzlich geforderten unbedenklichen Anwendung für ein traditionelles Arzneimittel, für das die Wirksamkeit lediglich plausibel sei und Therapiealternativen zur Verfügung stünden. Da die Klägerin einen Antrag auf Registrierung eines traditionellen Arzneimittels gestellt habe, sei die Bezugnahme auf die Johanniskraut-Monographie für den „well-established use“ nicht möglich.

Die beantragte Haltbarkeit von 36 Monaten müsse teilversagt werden, weil die Daten der vorgelegten Langzeituntersuchungen die Haltbarkeit nicht belegten. Diese sei auch anhand des Gehaltes an Hypericin nachzuweisen. Entsprechend den Forderungen der Guidelines CPMP/QWP/2819/00 rev 2 und CPMP/QWP/2820/00 rev 2 könnten aufgrund der bekannten Instabilität Gehaltsschwankungen der Leitsubstanz Hypericin von +/- 10 % des Ausgangswertes akzeptiert werden. Dieser Rahmen werde jedoch nicht eingehalten.

Bei zwei von drei untersuchten Chargen, sei bereits nach einer Einlagerungszeit von 24 Monaten ein starker Abfall des Hypericingehaltes von ca. 14 %, bezogen auf den Startwert, aufgetreten, der sich nach 36 Monaten noch verstärkt habe. Die Haltbarkeit sei daher auf 18 Monate festgesetzt worden.

Am 18.06.2013 legte die Klägerin gegen den Versagungsbescheid Widerspruch ein, der mit Schreiben vom 18.10.2013 begründet wurde. Darin wurde im Wesentlichen geltend gemacht, die HMPC-Monographie Hypericum für die traditionelle Anwendung und der zugehörige Assessment Report seien auf den in den vorliegenden Arzneimitteln verwendeten Trockenextrakt gar nicht anwendbar. Das BfArM verstehe die dort festgelegte Grenze von maximal 1 mg Hyperforin im Übrigen falsch. Bei Überschreitung dieser Grenze seien die von der Klägerin aufgenommenen Hinweise auf Wechselwirkungen erforderlich, unterhalb der Grenze und bei Einhaltung einer Anwendungsdauer von 2 Wochen könnten sie entfallen. Jedoch bedeute die Überschreitung des Wertes nicht, dass dann auch eine Registrierung als traditionelles Arzneimittel ausgeschlossen sei. Der Klägerin sei daher auch in Österreich für ein identisches Arzneimittel eine Registrierung als traditionelles Arzneimittel erteilt worden.

Tatsächlich entspreche der Extrakt den in der HMPC-Monographie Hypericum für den well-established use genannten Pflanzenauszügen. Diese Monographie sei daher – auch im Hinblick auf das beantragte Anwendungsgebiet - auf das vorliegende Kombinationspräparat entsprechend anzuwenden.

Es sei schließlich aus dem Gesetz nicht abzuleiten, dass ein traditionelles Arzneimittel keine Nebenwirkungen, Wechselwirkungen oder Gegenanzeigen haben dürfe. Dies zeigten zahlreiche HMPC-Monographien für den traditionellen Gebrauch, die ebendiese Gegenanzeigen und Wechselwirkungshinweise enthielten.

Die Klägerin hielt weiterhin an der beantragten Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten fest.

Der Widerspruch der Klägerin wurde durch Widerspruchsbescheid vom 30.01.2014 als unbegründet zurückgewiesen. Der Registrierung der beantragten Arzneimittel stünden weiterhin die Versagungsgründe des § 39 c Abs. 2 Satz 1, 1. HS und 2. HS Nr. 2 und Nr. 3 AMG entgegen. Das beantragte Anwendungsgebiet „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Verstimmungszuständen, nervös bedingten Einschlaf- und Durchschlafstörungen“ bedürfte der ärztlichen Aufsicht im Hinblick auf die Stellung einer Diagnose und die Überwachung der Behandlung. Denn hinter den genannten Symptomen könnten sich Erkrankungen wie z.B. Depressionen oder endokrine Störungen verbergen, die der ärztlichen Abklärung bedürften.

Wegen der zugeführten Menge an Hypericum und Hyperforin sei zum einen der Stufenplanbescheid für Johanniskraut zu beachten. Darüber hinaus sei auch die HMPC-Monographie für Johanniskraut in der traditionellen Anwendung zu berücksichtigen. Die darin getroffenen Feststellungen könnten auch auf andere Extrakte und Kombinationspräparate übertragen werden. Die HMPC-Monographie zu Johanniskraut im „well-established-use“ könne nur im Rahmen eines Zulassungsverfahrens herangezogen werden und gelte nicht für Kombinationsprodukte. Daher könne sich die Klägerin auf diese Monographie nicht berufen.

Die Registrierung der beantragen Präparate durch die österreichische Zulassungsbehörde habe keine Bindungswirkung für das nationale Verfahren.

Falls die Monographie zu Johanniskraut in der traditionellen Anwendung nicht heranzogen werden könne, habe die Klägerin jedenfalls nicht nachgewiesen, dass das Arzneimittel im Sinne des § 39 b Abs. 1 Satz 1 Nr. 5 AMG unbedenklich sei. Bei Anwendung der Monographie für die traditionelle Anwendung seien die Medikamente ebenfalls nicht registrierungsfähig, weil eine tägliche Aufnahme von 1 mg Hyperforin überschritten sei. Dies gehe eindeutig aus dem Text der Monographie hervor, wo es in Fußnote 3 heiße: „If relevant, the amount of hyperforin should be specified. The daily intake of hyperforin has to be below 1 mg.“ Dies werde durch die Publikation von Länger unterstützt, wo ausgeführt werde, dass „die tägliche Aufnahme unter 1 mg liegen muss. Unter diesen Voraussetzungen und der Limitierung der Anwendung auf 2 Wochen erscheint das Risiko von Wechselwirkungen als so gering, dass eine Anwendung als traditionelles Arzneimittel vertretbar ist.“

Die Ausführungen zur Teilversagung der Haltbarkeit wurden wiederholt und ergänzt. Ferner wurde erläutert, dass die unter T 1 bis T 3 aufgeführten Mängel der Toxikologie lediglich mitgeteilt würden, nachdem die Registrierung bereits aus klinischen Gründen zu versagen gewesen sei.

Am 27.02.2014 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie eine Aufhebung des Versagungsbescheides und eine Verpflichtung der Beklagten zur erneuten Entscheidung über den Registrierungsantrag erstrebt.

Sie hält die beantragten Anwendungsgebiete, die gegenüber depressiven Erkrankungen eine starke Abschwächung darstellten, für registrierungsfähig. Da die eingesetzten Extrakte den jeweiligen Monographien für den „well-established-use“ zuzuordnen seien, solle die Formulierung der Anwendungsgebiete auch an die für den „well-established-use“ zugelassenen Anwendungsgebiete angenähert werden. Zu berücksichtigen sei auch, dass die beantragen Arzneimittel der Apothekenpflicht unterlägen.

Dies habe u. a. dazu beigetragen, dass sowohl die österreichische als auch die britische Zulassungsbehörde eine Registrierung mit den beantragten Anwendungsgebieten erteilt hätten. In Ungarn sei ein identisches Präparat inzwischen mit dem Anwendungsgebiet „ Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Erschöpfungszuständen und damit verbundenen Einschlafstörungen“ registriert worden (Packungsbeilagen in Anlage K 28). Diese in anderen europäischen Staaten bestehenden Registrierungen seien auch vom BfArM zu berücksichtigen.

Auch die von der Beklagten angeführten Gegenanzeigen und Wechselwirkungen stünden einer Registrierung nicht entgegen. Es gebe zahlreiche HMPC-Monographien für den traditionellen Gebrauch mit umfangreichen Hinweisen auf Wechselwirkungen und Gegenanzeigen, z.B. für die pflanzlichen Zubereitungen von Foeniculum vulgare, Hedera helix, Vitex agnus-castus, Fucus vesiculosus (Anlagen K 24 bis K 27).

§ 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG berechtige die Beklagte nicht zu einer Versagung der Registrierung. Die Gebrauchsinformationen der beantragten Arzneimittel erfüllten die Anforderungen des Stufenplans für johanniskrauthaltige Arzneimittel vom 10.10.2005, der für Arzneimittel mit einer täglichen Aufnahme von mehr als 200 mg Droge oder Drogenäquivalent die Aufnahme umfangreicher Hinweise zu Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen vorsehe.

Die Anforderungen der HMPC-Monographie für Johanniskraut in der traditionellen Anwendungen seien dagegen nicht zu beachten. Diese Monographie gelte nicht für den verwendeten Trockenextrakt, sondern nur für andere Zubereitungen. Vielmehr sei der Trockenextrakt eindeutig der WEU-Monographie zuzuordnen. Die Klägerin habe nur deshalb die Registrierung als traditionelles Arzneimittel beantragen müssen, weil die Monographie für den „well-established-use“ für Kombinationspräparate keine Geltung habe und ausreichende klinische Studien für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination nicht vorlägen. Für diese Fallgestaltung sei die Möglichkeit der Registrierung gerade geschaffen worden.

Für Kombinationspräparate seien die Monographien nicht direkt anzuwenden, jedoch müssten sie sinngemäß und präparatespezifisch in die Bewertung einbezogen werden. Für den hier verwendeten Trockenextrakt seien die Einschränkungen der HMPC-Monographie für den „traditional use“ nicht relevant und die Ausführungen im Assessment Report und der Publikation von Länger ohne Bedeutung.

Jedenfalls habe die Beklagte die genannten Einschränkungen missverstanden. Vielmehr werde in der Publikation von Länger ausgeführt, dass bei einer täglichen Aufnahmemenge Hyperforin von unter 1 mg „in den Texten die Warnhinweise zu Interaktionen bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln entfallen“ können. Dies bedeute jedoch nicht, dass das Arzneimittel bei einer höheren Aufnahmemenge nicht registrierungsfähig sei. Vielmehr seien in diesem Fall die notwendigen Hinweise zu Kontraindikationen, Warnhinweise und Interaktionen aufzunehmen. Dies habe Herr Prof. Länger in einer an die Klägerin gerichteten e-mail vom 09.09.2014 (Anlage K 30) explizit bestätigt. Dementsprechend seien die Zulassungsbehörden in Österreich, Großbritannien und Ungarn auch verfahren.

Das BfArM gehe nunmehr selbst davon aus, dass die Nebenwirkungen und Wechselwirkungen von Johanniskraut einer Registrierung nicht entgegenstünden. Es habe in einem aktuellen Anhörungsschreiben vor dem Erlass des Widerspruchsbescheides im Stufenplanverfahren zu Johanniskraut eine Abänderung des Stufenplanbescheides wie folgt angekündigt: „Die Zulassungen und Registrierungen Johanniskrauthaltiger Arzneimittel mit einer Tagesdosis ab 1 g Drogenäquivalenz oder ab 1 mg Hyperforin oder Homöopathika (wird näher ausgeführt), sind bis zum 01.12.2016 in Anpassung an die europäischen Monografien zu Johanniskraut ( ...„Well-established-Use“ und „traditionell Use“) wie folgt anzupassen“ Danach folgten umfangreiche Hinweise zu Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen, sonstigen Wechselwirkungen und Nebenwirkungen. Demnach sei auch eine Aufnahme der genannten Hinweise in die Packungsbeilagen von registrierten pflanzlichen Arzneimitteln vorgesehen. Eine Registrierung sei also entgegen der bisherigen Auffassung der Beklagten rechtlich zulässig.

Aufgrund der Warnhinweise sowie der Abgabe durch pharmazeutisches Fachpersonal in Apotheken und des Hinweises, bei Fortdauer der Beschwerden einen Arzt aufzusuchen, sei die Patientensicherheit nicht in Gefahr. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bestehe daher nicht die Gefahr einer schädlichen Wirkung gemäß § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG.

Der Argumentation der Beklagten, dass die komplexen Wechselwirkungen von Johanniskraut auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu schädlichen Gesundheitsfolgen führten, weil die Angaben in der Packungsbeilage für Patienten nicht verständlich seien, könne nicht gefolgt werden. Der von der Klägerin vorgelegte “Readibility User Test“, den die Beklagte nicht beanstandet habe, beweise im Gegenteil, dass die Verbraucher die Hinweise in der Gebrauchsinformation ohne Probleme verstanden hätten.

Die Festsetzung der Haltbarkeit auf 18 Monate sei im Hinblick auf die Vermarktungsfähigkeit nicht sachgerecht. Die Einhaltung einer Spezifikation von +/- 10 % vom Startwert sei wegen der Instabilität der Leitsubstanz Hypericin nicht über 36 Monate möglich. Gemäß Q & A on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products EMA/HMPC/41500/2010 Rev. 1 (Anlage K 17) könnten für verschiedene Marker in ein- und demselben Arzneimittel verschiedene Spannen akzeptiert werden. Aus Prüfungen mit anderen Johanniskrautpräparaten sei bekannt, dass es zu einer Verringerung des Gehaltes an Hypericin bis zu 30 % des Startwertes komme. Daher werde die Spezifikation auf 70 – 110 % des Startwertes festgelegt. Der in der Arzneibuchmonographie für Johanniskraut vorgeschriebene Gehalt an Hypericin werde hierdurch nicht unterschritten. Die Darreichungsform der überzogenen Tablette sei bereits die optimale Form, die zu einer Verlangsamung des Abfalls an Hypericin über die Laufzeit geführt habe.

Die Angaben der Beklagten zu einer angeblichen Sicherstellung der Stabilität durch Maßnahmen der pharmazeutischen Entwicklung bei anderen Herstellern seien pauschal und widersprüchlich und damit nicht nachvollziehbar.

Im Erörterungstermin am 01.07.2014 haben sich die Beteiligten auf die folgende Formulierung des Anwendungsgebietes geeinigt, die an den Wortlaut der ungarischen Registrierung angelehnt ist: „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Erschöpfungszuständen und damit verbundenen Schlafstörungen basierend ausschließlich auf langjähriger Anwendung“. In der mündlichen Verhandlung vom 24.08.2015 hat die Klägerin bestätigt, dass dieses Anwendungsgebiet nunmehr Gegenstand des Registrierungsantrages und der Klage sein soll.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 18.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 30.01.2014 zu verpflichten, über den Registrierungsantrag für die Arzneimittel „E. “, „E1. “, „E2. “ und „E3. “ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie verweist auf die Begründung des Versagungs- und Widerspruchsbescheides. Ergänzend wird erklärt, die Beklagte stimme zwar grundsätzlich der Überlegung zu, dass Wechselwirkungen von Arzneimitteln mit anderen Arzneimitteln oder anderen Produkten nicht zwangsläufig dazu führten, dass ein Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich sein könne, § 39 c Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG. Denn die Hinweise auf die Wechselwirkungen in der Gebrauchsinformation sollten die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel und damit die negativen gesundheitlichen Folgen gerade ausschließen. Die gleichzeitige Anwendung der von den Hinweisen umfassten Arzneimittel sei damit kein bestimmungsgemäßer Gebrauch.

Seien jedoch im Einzelfall die Angaben zu den Wechselwirkungen komplex oder für den Laien schwer verständlich, könne es dazu kommen, dass sie versehentlich nicht beachtet würden, und daher trotz bestimmungsgemäßem Gebrauch die schädlichen Gesundheitsfolgen der gleichzeitigen Anwendung verschiedener Medikamente einträten. So liege der Fall hier.

Die tägliche Aufnahme der Substanz Hyperforin in den streitgegenständlichen Arzneimitteln übersteige den in der HMPC-Monographie genannten Wert von 1 mg und sei daher geeignet, bestimmte Enzyme der Leber zu beeinflussen, mit der Folge, dass es bei zahlreichen Arzneimitteln oder Kontrazeptiva zu einem beschleunigten Abbau komme, der die Wirksamkeit dieser Arzneimittel gefährde. Dies könne für betroffene Patienten, z.B. Transplantationspatienten, Tumorpatienten, HIV-Patienten oder Patienten, die zur Blutverdünnung mit Warfarin behandelt würden, lebensgefährliche Wirkungen haben. Deshalb seien in der HMPC-Monographie für den „well-established-use“ umfangreiche Gegenanzeigen aufgeführt. Für weitere Arzneimittel, deren Wirksamkeit abgeschwächt würde, seien Warnhinweise formuliert. Des Weiteren könne die Wirksamkeit anderer Medikamente auch unkontrolliert verstärkt werden, z.B. bei Antidepressiva. Schließlich könne die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit photosensibilisierenden Wirkstoffen das Risiko phototoxischer Reaktionen erhöhen. Da ganze Substanzklassen von den Wechselwirkungen betroffen seien, sei es nicht möglich, alle relevanten Arzneimittel in der Gebrauchsinformation vollzählig aufzuführen. Ohne pharmazeutisches Wissen sei es dem Patienten daher nicht möglich, eine Gefährdung zu erkennen.

Die Verständlichkeit der Wechselwirkungshinweise in der Gebrauchsinformation werde durch den vorgelegten „Readabiliy User Test“ gerade nicht bewiesen. Denn die auf eine Wechselwirkung mit einem Migränemedikament gerichtete Frage 9 des Tests hätten 15 % der Befragten nur schwer verstanden.

Daher werde der Patient in der HMPC-Monographie für den „well-established-use“ aufgefordert, einen Arzt oder Apotheker aufzusuchen, sobald er eine Komedikation einnehme. Nur so könne das individuelle Interaktionsrisiko, das durch Zahl und Art der Komedikation, Lebensalter, Alkoholanamnese, Begleiterkrankungen definiert werde, bestimmt werden. Dieses Vorgehen sei jedoch mit den gesetzlichen Vorgaben für traditionelle Arzneimittel nicht vereinbar. Es sei daher trotz einer sorgsamen Durchsicht der Gebrauchsinformation nicht sichergestellt, dass ein möglicherweise schwerwiegendes Wechselwirkungsrisiko erkannt werde. Daher seien Arzneimittel mit einem Hyperforingehalt von mehr als 1 mg pro Tag der Apothekenpflicht unterstellt.

Die von der Klägerin zitierten HMPC-Monographien für andere traditionelle pflanzliche Arzneimittel, die Angaben zu Wechselwirkungen enthielten, zeigten, dass es sich hierbei um zahlenmäßig begrenzte, klar definierte und damit für den Patienten gut erkennbare Arzneimittel handele. Diese unterschieden sich deutlich von dem komplexen Wechselwirkungspotential von Johanniskraut. Ohne eine Nutzen-Risiko-Abwägung, die bei traditionellen Arzneimitteln nicht vorgesehen sei, solle eine Anwendung von Johanniskraut im Fall eines Wechselwirkungsrisikos nicht erfolgen.

Die von der Klägerin vorgelegte Anhörung im Stufenplanverfahren betreffe nur die Arzneimittel, die Gegenstand des Stufenplanverfahrens gewesen seien. Dazu gehörten auch registrierte homöopathische Arzneimittel. Die Formulierungen des Schreibens bezögen sich daher ausschließlich auf diese Arzneimittel. Traditionelle pflanzliche Arzneimittel seien seinerzeit (Oktober 2005) noch nicht auf dem Markt gewesen. Die Aussagen des Anhörungsschreibens bezögen sich daher nicht auf die künftige Registrierung von traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln mit dem Bestandteil Johanniskraut.

Die von der Klägerin beantragte Haltbarkeit von 36 Monaten sei durch die vorgelegten Stabilitätsdaten nicht belegt. Zwar ergebe sich aus dem von der Klägerin zitierten EMA-Dokument (HMPC/41500/2010 rev.2), dass auch eine Gehaltsspanne von +/- 10% des Startwertes akzeptiert werden könne, wenn sie ausreichend durch analytische Daten belegt sei. Auch eine weitere Spanne könne in Ausnahmefällen, bei geeigneter Begründung, zugelassen werden.

Als ausreichende Begründung seien jedoch nur Daten akzeptabel, die zeigten, dass eine Stabilität nicht durch eine entsprechende Formulierung oder durch die Herstellung erreicht werden könne. Derartige Daten zur pharmazeutischen Entwicklung seien von der Klägerin nicht vorgelegt worden. Demgegenüber gebe es Johanniskrautpräparate mit vergleichbarer Darreichungsform auf dem Markt, die eine Stabilität für Hypericin bis zu 24 Monaten bzw. bis zu 36 Monaten belegen konnten. Dies sei vermutlich durch eine Auswahl der sonstigen Bestandteile und einen zusätzlichen Herstellungsschritt erreicht worden. Weitere Angaben hierzu dürften nicht gemacht werden.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und alle anderen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist zulässig und begründet.

Der Versagungsbescheid der Beklagten vom 18.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 30.01.2014 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Registrierung der Arzneimittel „E. “, „E1. “, E2. “ und „E3. “ als traditionelle pflanzliche Arzneimittel unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Rechtsgrundlage für den Anspruch der Klägerin auf Registrierung der streitgegenständlichen Arzneimittel ist § 39 c Abs. 1 AMG. Danach hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Antrag des pharmazeutischen Unternehmers traditionelle pflanzliche Arzneimittel zu registrieren, wenn nicht ein Versagungsgrund gemäß § 39 c Abs. 2 AMG vorliegt.

Die Voraussetzungen der von der Beklagten benannten Versagungsgründe sind nicht bzw. nicht mehr gegeben.

Das von der Klägerin im Mängelverfahren beantragte Anwendungsgebiet „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Verstimmungszuständen, nervös bedingten Ein- und Durchschlafstörungen“ steht der Registrierung nicht mehr nach § 39 c Abs. 2 Nr. 2 AMG entgegen. Nach dieser Bestimmung können traditionelle pflanzliche Arzneimittel nicht registriert werden, wenn sie Anwendungsgebiete beanspruchen, die der ärztlichen Aufsicht im Hinblick auf die Stellung einer Diagnose, die Verschreibung oder die Überwachung der Behandlung bedürfen.

Das ursprünglich beantragte Anwendungsgebiet nannte zwei typische Symptome von Depressionen, nämlich eine gedrückte Stimmung und Schlafstörungen. Bei leichten depressiven Episoden genügen schon zwei Symptome für die Annahme einer Depression,

vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 2012, Stichwort “Depression”; WHO, International Classification of Disorders - ICD -10- GM 2014, Nr. F 32 und Nr. F32.0, www.icd-code.de.

Da es sich bei einer Depression um eine Krankheit handelt, die einer ärztlichen Diagnose und Behandlung bedarf, wäre das ursprüngliche Anwendungsgebiet wegen der möglichen Verbindung der verwendeten Formulierung mit einer depressiven Erkrankung nicht registrierungsfähig gewesen.

Die Klägerin hat die Formulierung des Anwendungsgebietes jedoch im Verlauf des Klageverfahrens in einer Weise geändert, die einer Registrierung nunmehr nicht mehr entgegensteht. Diese Änderung war auch rechtlich zulässig.

Die Beteiligten haben sich im Verlauf des Erörterungstermins auf das Anwendungsgebiet „Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Erschöpfungszuständen und damit verbundenen Schlafstörungen basierend ausschließlich auf langjähriger Anwendung“ geeinigt. Die Beklagte hat mit ihrer Zustimmung zu diesem Anwendungsgebiet zum Ausdruck gebracht, dass sie die Wirksamkeit der streitgegenständlichen Arzneimittel für diese Beschwerden als plausibel ansieht und eine Verbindung zu depressiven Erkrankungen, und damit zu einer behandlungsbedürftigen Krankheit, nicht mehr besteht.

Das Gericht sieht keinen Anlass, diese Auffassung zu beanstanden. Das gewählte Anwendungsgebiet entspricht den Formulierungen der HMPC-Monographien für die traditionelle Anwendung von Baldrian („for relief of mild symptoms of mental stress and to aid sleep“) und Johanniskraut („for the relief of temporary mental exhaustion“) und vermeidet die Nennung von Symptomen, die im deutschen Sprachgebrauch für eine Depression typisch sind. Es ist daher registrierungsfähig.

Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung ausdrücklich bestätigt, dass sie an dem vereinbarten Anwendungsgebiet festhält und ihren Registrierungsantrag und damit auch den Klageantrag verbindlich geändert. Diese Klageänderung ist prozessual gemäß § 91 Abs. 1 VwGO zulässig, da sich die Beklagte auf das geänderte Anwendungsgebiet eingelassen hat und die Änderung auch sachdienlich ist, um die im Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen umfassend zu behandeln.

Da es bei der vorliegenden Verpflichtungsklage auf die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung ankommt und die – nur für die verspätete Vorlage von Unterlagen geltende - Präklusionsvorschrift des § 25 Abs. 4 Satz 5 AMG i.V.m. § 39 c Abs. 1 Satz 2 AMG hier nicht eingreift, kann die Änderung des Registrierungsantrages auch bei der Beurteilung der Rechtmäßigkeit des Versagungsbescheides berücksichtigt werden.

Demnach steht der Versagungsgrund des unzulässigen Anwendungsgebietes nach § 39 c Abs. 2 Nr. 2 AMG der Erteilung der Registrierung nicht mehr entgegen.

Auch der von der Beklagten angeführte Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG liegt nicht vor. Nach dieser Vorschrift ist die Registrierung zu versagen, wenn das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich sein kann.

Zwar ist unstreitig, dass die Einnahme der streitgegenständlichen Arzneimittel wegen ihres Gehalts an Hyperforin (mehr als 1 mg pro Tag) zu schädlichen Wirkungen führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Es ist wissenschaftlich anerkannt, dass der Bestandteil Hyperforin in der vorliegenden Dosierung zur Aktivierung bestimmter Enzyme in der Leber führt, die ganze Arzneimittelklassen und Mittel zur Empfängnisverhütung beschleunigt abbauen und damit deren Wirksamkeit herabsetzen. Die Wirksamkeit anderer Substanzen kann durch Johanniskraut verstärkt werden, z.B. die Wirksamkeit von Antidepressiva. Phototoxische Wirkungen anderer Arzneimittel können sich mit den phototoxischen Wirkungen von Johanniskraut summieren. Das Risiko, dass bei der Anwendung des Arzneimittels gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln deren positive Wirkungen vermindert oder Nebenwirkungen verstärkt werden, begründet eine Gesundheitsgefahr und ist damit begrifflich eine schädliche Wirkung.

Die Beklagte hat jedoch nicht dargelegt, dass diese schädliche Wirkung auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch auftreten kann. Dass eine Arzneisubstanz eine schädliche Wirkung haben kann, genügt nicht für die Annahme eines Versagungsgrundes gemäß § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG. Vielmehr muss diese Wirkung auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch auftreten. Dies kommt auch in den Bestimmungen der Richtlinie 2001/83/EG über die Registrierung von pflanzlichen Arzneimitteln zum Ausdruck, deren Umsetzung die Vorschriften in §§ 39 a ff. AMG dienen. So heißt es in Art. 16 e Abs. 1 c der Richtlinie, dass die Registrierung abzulehnen ist, wenn das Produkt „unter den normalen Anwendungsbedingungen“ schädlich sein könnte. Gemäß Art. 16 a Abs. 1 e der Richtlinie muss nachgewiesen sein, dass das Produkt „unter den angegebenen Anwendungsbedingungen“ unschädlich ist. Das Arzneimittel muss also nicht in jeder Beziehung harmlos sein, sondern nur bei Beachtung der angegebenen Einschränkungen für die Anwendung.

Der bestimmungsgemäße Gebrauch eines Arzneimittels, also die Bedingungen der Anwendung, wird vom Antragsteller definiert, durch die Zulassung oder Registrierung festgelegt und durch die Angaben in der Fach- und Gebrauchsinformation an die Fachkreise und Verbraucher vermittelt. Zum bestimmungsgemäßem Gebrauch gehören daher z.B. die Dosierung, also Menge, Häufigkeit und Dauer der Anwendung, aber auch Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Hinweise auf Wechselwirkungen, vgl. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 3 AMG. Gesundheitsgefahren, die beispielsweise durch eine Überdosierung oder eine andere Missachtung der Anwendungsbedingungen entstehen, sind daher keine schädlichen Wirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, sondern Schädigungen durch Arzneimittelfehlgebrauch.

Jedoch können, insbesondere bei zugelassenen Arzneimitteln, auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Gesundheitsrisiken auftreten. Dies ist bei zahlreichen Nebenwirkungen von Arzneistoffen der Fall, weil die Wirksamkeit erst mit Dosierungen zu erzielen ist, bei denen gleichzeitig Nebenwirkungen auftreten. Wenn es sich so verhält, treten Nebenwirkungen auch unter normalen Anwendungsbedingungen auf und sind daher nicht vermeidbar. Diese Nebenwirkungen sind in der Gebrauchs- und Fachinformation anzugeben, § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 5 AMG. Sie können daher einer Registrierung entgegenstehen, wenn sie nicht ganz unerheblich sind. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist nach dem Wortlaut des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG nicht vorgesehen, da diese Arzneimittel lediglich eine plausible Wirksamkeit, nicht aber einen belegten Nutzen aufweisen,

vgl. Heßhaus, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 1. Aufl. 2010, § 39 c Rn. 24, 25.

Das Risiko des Auftretens von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel oder Wirkstoffe (Empfängnisverhütungsmittel) unterscheidet sich jedoch von den genannten Nebenwirkungen. Wechselwirkungen sind nicht unvermeidbar. Sie treten nicht automatisch mit der Einnahme des Arzneimittels auf, sondern nur, wenn gleichzeitig oder in engem zeitlichem Zusammenhang bestimmte weitere Arzneistoffe zugeführt werden. Wechselwirkungen können daher vermieden werden, indem die gleichzeitige Einnahme weiterer Arzneimittel durch Angaben in der Gebrauchsinformation, z.B. Gegenanzeigen, Warnhinweise oder Hinweise, in diesem Fall fachkundigen Rat bei Arzt oder Apotheker einzuholen, ausgeschlossen wird.

Bei Beachtung dieser Gegenanzeigen und Warnhinweise würde somit das Risiko des Auftretens von Wechselwirkungen minimiert werden. Damit wären bei bestimmungsgemäßem Gebrauch keine schädlichen Wirkungen zu befürchten. Der Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG wäre daher in der Regel auf Wechselwirkungen nicht anwendbar.

Für diese Auslegung des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG sprechen die von der Klägerin vorgelegten Registrierungsbescheide des BfArM, die andere pflanzliche Arzneimittel betreffen, und die durchaus Gegenanzeigen und auch Wechselwirkungshinweise enthalten. Ferner wird diese Auslegung auch durch die von anderen EU-Mitgliedsstaaten getroffenen Entscheidungen unterstützt, die die streitgegenständlichen, johanniskrauthaltigen Arzneimittel unter Aufnahme entsprechender Gegenanzeigen und Hinweise auf Wechselwirkungen als traditionelle pflanzliche Arzneimittel registriert haben. Diese Entscheidungen sind auch im nationalen Registrierungsverfahren zu berücksichtigen, § 39 d Abs. 2 Satz 2 AMG.

Der Einwand der Beklagten, dass die Registrierung pflanzlicher Arzneimittel trotz bekannter Wechselwirkungen im Prinzip möglich, jedoch bei Johanniskraut im Einzelfall wegen der Vielzahl und Unübersichtlichkeit der betroffenen Arzneimittel ausgeschlossen sei, ist nicht überzeugend. Der Auffassung, dass Gegenanzeigen und Warnhinweise aus den genannten Gründen nicht hinreichend verständlich und übersichtlich seien und es daher trotz eines bestimmungsgemäßen Gebrauchs zu schädlichen Wechselwirkungen kommen könne, kann nicht gefolgt werden. Wenn die Angaben zu Gegenanzeigen und Wechselwirkungen nicht verstanden und deshalb nicht beachtet werden, liegt kein bestimmungsgemäßer Gebrauch mehr vor.

Die Beklagte kann sich grundsätzlich nicht darauf berufen, dass Angaben in einer Gebrauchsinformation, die die Gefahr einer Fehlanwendung ausschließen sollen, nicht verständlich seien und daher die Zulassung oder Registrierung eines Arzneimittels zu versagen sei. Hinweise in einer Gebrauchsinformation müssen gemäß § 11 Abs. 1 Satz 1 AMG allgemein verständlich sein. Die Beklagte ist berechtigt, durch entsprechende Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 a AMG, die auch bei Registrierungen angeordnet werden können, § 39 c Abs. 1 Satz 6 AMG, die Verständlichkeit der Gebrauchsinformation sicherzustellen und gegebenenfalls weitere Warnhinweise anzuordnen, damit Gefahren durch eine Komedikation durch entsprechende Formulierungen so weit wie möglich reduziert werden können.

Die Beklagte ist hierzu auch aus Gründen der Verhältnismäßigkeit verpflichtet. Wenn Gesundheitsgefahren, die aus der Anwendung eines Arzneimittels resultieren, durch Auflagen ausgeräumt werden können, dann ist dieser Eingriff das mildere, weniger belastende Mittel und hat daher Vorrang gegenüber der Versagung der Zulassung oder Registrierung,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 25.02.2015 – 13 A 1371/14 – „Kava-Kava“ zum Widerruf einer Zulassung.

Es kommt daher im vorliegenden Verfahren nicht darauf an, ob die Klägerin durch die beantragte Gebrauchsinformation bereits geeignete, hinreichend verständliche Angaben zu Wechselwirkungen vorgesehen hat oder ob sich Schwierigkeiten beim Lesbarkeitstest ergeben haben. Denn das BfArM hätte eventuelle Mängel der Warnhinweise in der Gebrauchsinformation durch Auflagen korrigieren können.

Die Auffassung der Beklagten, Wechselwirkungshinweise könnten im Fall von Johanniskraut für den medizinischen Laien nicht verständlich sein und daher die Gefahr einer Fehlanwendung nicht ausschließen, wird schließlich durch die im Stufenplanverfahren für Johanniskraut vorgesehenen Auflagen (Bl. 132 ff. d. A.) widerlegt. Dort hat die Beklagte Gegenanzeigen und Warnhinweise wegen der Wechselwirkungen von hoch dosierten johanniskrauthaltigen Arzneimitteln formuliert. Wenn diese nicht verständlich wären und damit zur Abwehr von Gefahren durch Wechselwirkungen nicht geeignet wären, wäre die Anordnung dieser Hinweise rechtswidrig. In diesem Fall müsste die Zulassung dieser Arzneimittel möglicherweise sogar versagt oder widerrufen werden, weil bei fortbestehenden Wechselwirkungsrisiken das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sein könnte. Das nimmt aber die Beklagte wohl selbst nicht an.

Sie hält die im Stufenplanverfahren angeordneten Hinweise insbesondere auch für die Fallgruppe der registrierten homöopathischen Arzneimittel für geeignet, die eine höhere Endkonzentration als D1 aufweisen und damit eine entsprechend hohe Hyperforinkonzentration mit dem Risiko von Wechselwirkungen haben. Auch bei diesen Arzneimitteln gibt es kein zugelassenes Anwendungsgebiet und damit keinen belegten Nutzen, sondern nur eine bekannte homöopathische Anwendung. Ferner sind auch diese Arzneimittel für eine Selbstmedikation zugelassen. Es ist kein Grund dafür ersichtlich, diese Arzneimittel mit entsprechenden Hinweisen auf Wechselwirkungen zu registrieren, die traditionellen pflanzlichen Arzneimittel aber nicht.

Der Registrierung der streitgegenständlichen Arzneimittel steht auch die HMPC-Monographie für die traditionelle Anwendung von Johanniskraut vom 12.11.2009 (EMEA/HMPC/745582/2009) nicht entgegen.

Diese Monographie enthält lediglich eine positive Aussage zur Registrierungsfähigkeit der dort genannten Zubereitungen, die regelmäßig einen Hyperforingehalt von unter 1 mg pro Tag aufweisen,

vgl. Assessment Report vom 12.11.2009, (EMA/HMPC/101303/2008), S. 76 (Anlage K 13, Beiakte 1).

Diese Zubereitungen können ohne die Angabe von Wechselwirkungen registriert werden, weil in dem angesprochenen Dosisbereich und bei Einhaltung einer Anwendungsdauer von 2 Wochen nicht mit Wechselwirkungen zu rechnen ist.

Der Monographie kann demgegenüber keine negative Aussage für diejenigen Zubereitungen entnommen werden, die – wie der vorliegend eingesetzte Extrakt – nicht unter die dort genannten Zubereitungen fallen. Dies ergibt sich aus der rechtlichen Bedeutung einer Monographie des Pflanzenausschusses der Europäischen Arzneimittelagentur – HMPC. Diese hat eine positive Bedeutung für die von ihr erfassten Arzneimittel, indem sie den Antragsteller von einer Vorlage der sonst erforderlichen präparatespezifischen Unterlagen nach § 39 b Abs. 1 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5 AMG befreit, § 39 b Abs. 2 AMG. Sie hat aber keine Bedeutung für Zubereitungen, die von der Monographie nicht erfasst werden, insbesondere schließt sie die Registrierungsfähigkeit dieser Zubereitungen nicht aus. Andere Zubereitungen können die Erleichterungen der Monographie nicht in Anspruch nehmen, sind aber bei Vorlage der in § 39 b Abs. 1 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5 AMG geforderten Unterlagen registrierungsfähig, wenn die aus § 39 c Abs. 2 AMG zu entnehmenden Voraussetzungen vorliegen, die dann präparatespezifisch geprüft werden müssen.

Auch der Assessment Report des Berichterstatters des HMPC zu Johanniskraut vom 12.11.2009, a.a.O., sowie die hiermit übereinstimmende Publikation des Berichterstatters, Prof. Reinhard Länger: „Die HMPC-Monographie zu Hypericum“,

vgl. WienMedWochenschr 2010, 557 ff., Anlage K 14, Beiakte 1,

bietet keine Grundlage für eine Versagung der Registrierung der streitgegenständlichen Arzneimittel wegen der Wechselwirkungen. Dieser Bericht enthält eine Zusammenfassung aller seinerzeit aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse zum well-established use und zur traditionellen Anwendung von Johanniskrautzubereitungen und eine Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Arzneimittel. Seine wissenschaftlichen Aussagen können daher grundsätzlich für die Einschätzung der Sicherheit im Rahmen des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG herangezogen werden.

Jedoch kann auch dem Assessment-Report eine eindeutige Bewertung der Wechselwirkungsrisiken für die Registrierung von Arzneimitteln, die wegen eines höheren Hyperforingehaltes von der Monographie nicht erfasst werden, nicht entnommen werden. Der Bericht macht nur eine Aussage zur Registrierungsfähigkeit von Zubereitungen mit einer Hyperforinzufuhr von weniger als 1 mg pro Tag und stellt fest, dass unter dieser Voraussetzung und einer Limitierung der Anwendung auf 2 Wochen das Wechselwirkungsrisiko so gering ist, dass eine Anwendung als traditionell pflanzliches Arzneimittel vertretbar ist,

vgl. Assessment-Report, a.a.O., S. 76 und Länger, a.a.O., S. 562.

Daraus kann man – wie die Beklagte - schließen, dass im Fall höher dosierter Zubereitungen ein Wechselwirkungsrisiko besteht, das für eine Anwendung als traditionell pflanzliches Arzneimittel nicht akzeptabel ist. Man kann jedoch daraus auch ableiten, dass eine Registrierung von Zubereitungen mit einem höheren Hyperforingehalt nur möglich ist, wenn entsprechende Wechselwirkungshinweise aufgenommen werden. Für diese von der Klägerin vertretenen Auslegung sprechen die Formulierungen von Herrn Länger an einer anderen Stelle der Publikation (S. 557) sowie die von ihm verfasste e-mail vom 09.09.2014, in dem er diese Auffassung ausdrücklich bestätigt.

Die Aussagen des Assessment-Reports sind daher nicht geeignet, die Auffassung des BfArM zu stützen, dass bereits das Vorhandensein zahlreicher Wechselwirkungshinweise einer Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel entgegensteht. Ungeachtet dessen kommt es jedoch auf die Auffassung des HMPC in dieser Frage auch nicht an. Denn die Frage, ob die unstreitig zu erwartenden Wechselwirkungen von höher dosierten Johanniskrautextrakten bei Aufnahme entsprechender Hinweise in der Gebrauchsinformation eine Registrierung ausschließen, ist keine wissenschaftliche Frage, sondern eine Rechtsfrage, die die Auslegung und Anwendung des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG betrifft.

Soweit die Beklagte in der mündlichen Verhandlung die Auffassung vertreten hat, ein zuverlässiger Ausschluss von Wechselwirkungen könne letztlich nur durch die Inanspruchnahme einer ärztlichen Beratung erfolgen und deshalb liege der Ausschlussgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 2 AMG vor, kann ihr auch darin nicht gefolgt werden. Zum einen kann eine fachkundige Beratung über Wechselwirkungen auch durch das Fachpersonal der Apotheke erfolgen, da es sich um apothekenpflichtige Arzneimittel handelt. Ein entsprechender Hinweis kann in die Gebrauchsinformation aufgenommen werden. Dementsprechend sieht die HMPC-Monographie für den „well-established-use“ auch unter Ziff. 4.5 vor, dass Personen, die zusätzlich andere Arzneimittel einnehmen wollen, zuvor einen Arzt oder Apotheker um Rat fragen sollen. Demnach erfordert eine Vermeidung von schädlichen Wechselwirkungen nicht notwendigerweise die Hinzuziehung eines Arztes.

Zum anderen bezieht sich der Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 2 AMG auf unzulässige Anwendungsgebiete, also Erkrankungen, die einer ärztlichen Diagnose und Behandlung bedürfen. Der Versagungsgrund verfolgt damit den Zweck, eine nicht wirksame Selbstmedikation und Verschlimmerung der zu behandelnden Erkrankung zu vermeiden. Die von den streitgegenständlichen Arzneimitteln ausgehenden Wechselwirkungen gefährden jedoch nicht die wirksame Behandlung der im Anwendungsgebiet angegebenen Beschwerden (seelische Belastung, Schlafstörungen). Vielmehr können sie zu anderen Gesundheitsgefahren führen, wenn das Arzneimittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, wenn also bestimmte Anwendungsbedingungen hinzutreten. Somit ist allein der Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2 Nr. 3 AMG betroffen, der schädliche Wirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch ausschließen soll. Insofern hat das BfArM aber bisher nicht hinreichend dargelegt, dass ein bestimmungsgemäßer Gebrauch unter Vermeidung von schädlichen Wechselwirkungen durch die Aufnahme entsprechender Gegenanzeigen, Warnhinweisen und Hinweisen zur Einholung medizinischen Rates in Zweifelsfällen nicht möglich ist.

Soweit die Beklagte im Widerspruchsbescheid auch den Versagungsgrund des § 39 c Abs. 2, 1. HS AMG genannt hat, fehlt es bisher an einer entsprechenden Darlegung, welche der in § 39 b AMG vorgeschriebenen Angaben und Unterlagen nicht vorgelegt wurden. Das Fehlen einer Begründung geht zu Lasten der Beklagten, weil diese die Darlegungs- und Beweislast für das Vorliegen von Versagungsgründen trägt,

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25/09 – juris, Rn. 19.

Es lässt sich auch nicht feststellen, ob die vorgetragenen Mängel der genotoxischen Unterlagen, die die Beklagte im Bescheid und im Widerspruchsbescheid lediglich informativ mitgeteilt hat, möglicherweise die Voraussetzungen eines weiteren Versagungsgrundes erfüllen. Das Gericht kann mangels fachlicher Kompetenz in dem vorliegenden komplexen Genehmigungsverfahren nicht von Amts wegen prüfen und positiv feststellen, ob die vorgelegten Unterlagen für eine Registrierung ausreichend sind. Es kann umgekehrt nicht von Amts wegen aufklären, ob weitere, nicht von der Beklagten geltend gemachte Versagungsgründe erfüllt sind, es sei denn, dass diese offensichtlich vorliegen. Das Gericht prüft lediglich, ob die Begründung der Beklagten für die in Anspruch genommenen Versagungsgründe die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllt. Es ist daher Sache der Beklagten, die Versagungsgründe zu benennen, auf die sie die Entscheidung stützen will, und deren Voraussetzungen darzulegen. Auf die Mängel der genotoxischen Unterlagen hat die Beklagte die Versagung aber nicht gestützt.

Da die geltend gemachten Gründe für die Versagung der Registrierung nicht vorliegen, war der Ablehnungsbescheid rechtswidrig und damit aufzuheben.

Die ausdrücklich ausgesprochene Teilversagung der beantragten Haltbarkeit ist aus formalen Gründen ebenfalls rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten.

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Es kann dahinstehen, ob die Rechtswidrigkeit bereits daraus folgt, dass die Beklagte gleichzeitig die Registrierung als solche versagt hat. Bei einer Vollversagung einer beantragten Genehmigung besteht bereits begrifflich kein Raum für eine zusätzliche Teilversagung. Denn diese setzt voraus, dass der beantragte Verwaltungsakt jedenfalls teilweise erteilt wird. Wenn eine vollständige Versagung erfolgt ist, geht eine teilweise Versagung ins Leere.

101

Die Rechtswidrigkeit der Teilversagung folgt aber jedenfalls aus der Rechtswidrigkeit und Aufhebung der Versagungsentscheidung. Denn die Teilversagung hinsichtlich der beantragten Haltbarkeit der Arzneimittel hat keinen selbständigen Regelungsgehalt. Die Festlegung der Haltbarkeitsdauer in der Zulassung oder Registrierung eines Arzneimittels steht mit dieser in einem untrennbaren inneren Zusammenhang und kann daher isoliert keinen Bestand haben,

102

vgl. zur teilweisen Aufhebung von Verwaltungsakten: Kopp/Schenke, VwGO, § 113 Rn. 16 f.

103

Eine Entscheidung über die Haltbarkeit eines Arzneimittels setzt eine positive Entscheidung über die Zulassung bzw. Registrierung voraus. Wenn keine positive Entscheidung vorliegt, gibt es kein verkehrsfähiges Produkt, über dessen Haltbarkeit eine Entscheidung getroffen werden kann. Da mit der Aufhebung der Versagungsentscheidung nunmehr eine Entscheidung über den Registrierungsantrag nicht mehr vorliegt, geht die Teilversagung ins Leere und unterliegt daher ebenfalls der Aufhebung.

104

Das Gericht weist allerdings darauf hin, dass die Entscheidung der Beklagten zur Haltbarkeit inhaltlich nicht zu beanstanden ist, da die Klägerin eine ausreichende Begründung für die Ausnahme von den Anforderungen der einschlägigen Leitlinien der EMA zur Stabilitätsprüfung, die die zulässige Abweichung beim Gehalt einer Leitsubstanz (hier: Hypericin) auf +/- 10 % festlegt, nicht vorgelegt hat. Diese Begründung kann insbesondere nicht allein darin bestehen, dass die Substanz instabil ist.

105

Da die Sache nicht spruchreif ist, war die Verpflichtung der Beklagten auszusprechen, die Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Das Gericht kann nach ständiger Rechtsprechung in arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren nur in Ausnahmefällen die Verpflichtung der Behörde zur Erteilung der begehrten Genehmigung, hier der Registrierung, aussprechen, da es das vollständige Vorliegen der umfangreichen, fachlich komplexen Genehmigungsvoraussetzungen nicht selbst prüfen kann. Im vorliegenden Verfahren könnten der Erteilung einer Registrierung weitere Versagungsgründe im Hinblick auf die toxikologischen Unterlagen entgegenstehen, die von der Beklagten erneut zu prüfen und zu beurteilen sind.

106

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

107

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

108

Das Gericht hat die Berufung nicht zu gelassen, weil ein Zulassungsgrund nach § 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO nicht ersichtlich war. Insbesondere hat die Entscheidung keine grundsätzliche Bedeutung für die Auslegung der Vorschriften des AMG über die Registrierung von traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln, da es hier maßgeblich auf die Besonderheiten des eingesetzten Johanniskrautextrakts ankam.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 113

(1) Soweit der Verwaltungsakt rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, hebt das Gericht den Verwaltungsakt und den etwaigen Widerspruchsbescheid auf. Ist der Verwaltungsakt schon vollzogen, so kann das Gericht auf Antrag auch aussprechen, daß und wie die Verwaltungsbehörde die Vollziehung rückgängig zu machen hat. Dieser Ausspruch ist nur zulässig, wenn die Behörde dazu in der Lage und diese Frage spruchreif ist. Hat sich der Verwaltungsakt vorher durch Zurücknahme oder anders erledigt, so spricht das Gericht auf Antrag durch Urteil aus, daß der Verwaltungsakt rechtswidrig gewesen ist, wenn der Kläger ein berechtigtes Interesse an dieser Feststellung hat.

(2) Begehrt der Kläger die Änderung eines Verwaltungsakts, der einen Geldbetrag festsetzt oder eine darauf bezogene Feststellung trifft, kann das Gericht den Betrag in anderer Höhe festsetzen oder die Feststellung durch eine andere ersetzen. Erfordert die Ermittlung des festzusetzenden oder festzustellenden Betrags einen nicht unerheblichen Aufwand, kann das Gericht die Änderung des Verwaltungsakts durch Angabe der zu Unrecht berücksichtigten oder nicht berücksichtigten tatsächlichen oder rechtlichen Verhältnisse so bestimmen, daß die Behörde den Betrag auf Grund der Entscheidung errechnen kann. Die Behörde teilt den Beteiligten das Ergebnis der Neuberechnung unverzüglich formlos mit; nach Rechtskraft der Entscheidung ist der Verwaltungsakt mit dem geänderten Inhalt neu bekanntzugeben.

(3) Hält das Gericht eine weitere Sachaufklärung für erforderlich, kann es, ohne in der Sache selbst zu entscheiden, den Verwaltungsakt und den Widerspruchsbescheid aufheben, soweit nach Art oder Umfang die noch erforderlichen Ermittlungen erheblich sind und die Aufhebung auch unter Berücksichtigung der Belange der Beteiligten sachdienlich ist. Auf Antrag kann das Gericht bis zum Erlaß des neuen Verwaltungsakts eine einstweilige Regelung treffen, insbesondere bestimmen, daß Sicherheiten geleistet werden oder ganz oder zum Teil bestehen bleiben und Leistungen zunächst nicht zurückgewährt werden müssen. Der Beschluß kann jederzeit geändert oder aufgehoben werden. Eine Entscheidung nach Satz 1 kann nur binnen sechs Monaten seit Eingang der Akten der Behörde bei Gericht ergehen.

(4) Kann neben der Aufhebung eines Verwaltungsakts eine Leistung verlangt werden, so ist im gleichen Verfahren auch die Verurteilung zur Leistung zulässig.

(5) Soweit die Ablehnung oder Unterlassung des Verwaltungsakts rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, spricht das Gericht die Verpflichtung der Verwaltungsbehörde aus, die beantragte Amtshandlung vorzunehmen, wenn die Sache spruchreif ist. Andernfalls spricht es die Verpflichtung aus, den Kläger unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu bescheiden.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 22 Zulassungsunterlagen

(1) Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben beigefügt werden:

1.: der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers,
2.: die Bezeichnung des Arzneimittels,
3.: die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung,
4.: die Darreichungsform,
5.: die Wirkungen,
6.: die Anwendungsgebiete,
7.: die Gegenanzeigen,
8.: die Nebenwirkungen,
9.: die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln,
10.: die Dosierung,
11.: zur Herstellungsweise des Arzneimittels,
12.: die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung,
13.: die Packungsgrößen,
14.: die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen,
15.: die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).

(1a) Die Angaben nach Absatz 1 Nummer 1 bis 10 müssen in deutscher, die übrigen Angaben in deutscher oder englischer Sprache beigefügt werden; andere Angaben oder Unterlagen können im Zulassungsverfahren statt in deutscher auch in englischer Sprache gemacht oder vorgelegt werden, soweit es sich nicht um Angaben handelt, die für die Kennzeichnung, die Packungsbeilage oder die Fachinformation verwendet werden.

(2) Es sind ferner vorzulegen:

1.

die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung),

2.

die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche,

3.

die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen oder zahnärztlichen Erprobung,

4.

eine Erklärung, dass außerhalb der Europäischen Union durchgeführte klinische Prüfungen unter ethischen Bedingungen durchgeführt wurden, die mit den ethischen Bedingungen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 gleichwertig sind,

5.

eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss:

a): den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person,
b): die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel geführt wird, und
c): eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen,

5a.

der Risikomanagement-Plan mit einer Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung,

6.

(weggefallen)

7.

eine Kopie jeder Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (ABl. EG Nr. L 18 S. 1), die zuletzt durch die Verordnung (EG) Nr. 596/2009 (ABl. L 188 vom 18.7.2009, S. 14) geändert worden ist,

8.

eine Bestätigung des Arzneimittelherstellers, dass er oder eine von ihm vertraglich beauftragte Person sich von der Einhaltung der Guten Herstellungspraxis bei der Wirkstoffherstellung durch eine Überprüfung vor Ort überzeugt hat; die Bestätigung muss auch das Datum des Audits beinhalten.

Die Ergebnisse nach Satz 1 Nr. 1 bis 3 sind durch Unterlagen so zu belegen, dass aus diesen Art, Umfang und Zeitpunkt der Prüfungen hervorgehen. Dem Antrag sind alle für die Bewertung des Arzneimittels zweckdienlichen Angaben und Unterlagen, ob günstig oder ungünstig, beizufügen. Dies gilt auch für unvollständige oder abgebrochene toxikologische oder pharmakologische Versuche oder klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel.

(3) An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar

1.: bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind,
2.: bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist,
3.: bei einem Arzneimittel, das eine neue Kombination bekannter Bestandteile ist, für diese Bestandteile; es kann jedoch auch für die Kombination als solche anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund dieser Unterlagen bestimmbar sind.

Zu berücksichtigen sind ferner die medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtungen.

(3a) Enthält das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff, so ist zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

(3b) Bei radioaktiven Arzneimitteln, die Generatoren sind, sind ferner eine allgemeine Beschreibung des Systems mit einer detaillierten Beschreibung der Bestandteile des Systems, die die Zusammensetzung oder Qualität der Tochterradionuklidzubereitung beeinflussen können, und qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Sublimats anzugeben.

(3c) Ferner sind Unterlagen vorzulegen, mit denen eine Bewertung möglicher Umweltrisiken vorgenommen wird, und für den Fall, dass die Aufbewahrung des Arzneimittels oder seine Anwendung oder die Beseitigung seiner Abfälle besondere Vorsichts- oder Sicherheitsmaßnahmen erfordert, um Gefahren für die Umwelt oder die Gesundheit von Menschen, Tieren oder Pflanzen zu vermeiden, dies ebenfalls angegeben wird. Angaben zur Verminderung dieser Gefahren sind beizufügen und zu begründen.

(4) Wird die Zulassung für ein im Geltungsbereich dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so muss der Nachweis erbracht werden, dass der Hersteller berechtigt ist, das Arzneimittel herzustellen. Dies gilt nicht für einen Antrag nach § 21 Abs. 3 Satz 2.

(5) Wird die Zulassung für ein außerhalb des Geltungsbereiches dieses Gesetzes hergestelltes Arzneimittel beantragt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass der Hersteller nach den gesetzlichen Bestimmungen des Herstellungslandes berechtigt ist, Arzneimittel herzustellen, und im Falle des Verbringens aus einem Land, das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderer Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, dass der Einführer eine Erlaubnis besitzt, die zum Verbringen des Arzneimittels in den Geltungsbereich dieses Gesetzes berechtigt.

(6) Soweit eine Zulassung im Ausland erteilt worden ist, ist eine Kopie dieser Zulassung und eine Kopie der Zusammenfassung der Unbedenklichkeitsdaten einschließlich der Daten aus den regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, soweit verfügbar, und der Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen beizufügen. Ist eine Zulassung ganz oder teilweise versagt worden, sind die Einzelheiten dieser Entscheidung unter Darlegung ihrer Gründe mitzuteilen. Wird ein Antrag auf Zulassung in einem Mitgliedstaat oder in mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union geprüft, ist dies anzugeben. Kopien der von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Produktmerkmale und der Packungsbeilagen oder, soweit diese Unterlagen noch nicht vorhanden sind, der vom Antragsteller in einem Verfahren nach Satz 3 vorgeschlagenen Fassungen dieser Unterlagen sind ebenfalls beizufügen. Ferner sind, sofern die Anerkennung der Zulassung eines anderen Mitgliedstaates beantragt wird, die in Artikel 28 der Richtlinie 2001/83/EG vorgeschriebenen Erklärungen abzugeben sowie die sonstigen dort vorgeschriebenen Angaben zu machen. Satz 5 findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind.

(7) Dem Antrag ist der Wortlaut der für das Behältnis, die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben sowie der Entwurf einer Zusammenfassung der Produktmerkmale beizufügen, bei der es sich zugleich um die Fachinformation nach § 11a Absatz 1 Satz 2 handelt, soweit eine solche vorgeschrieben ist. Der zuständigen Bundesoberbehörde sind außerdem die Ergebnisse von Bewertungen der Packungsbeilage vorzulegen, die in Zusammenarbeit mit Patienten-Zielgruppen durchgeführt wurden. Die zuständige Bundesoberbehörde kann verlangen, dass ihr ein oder mehrere Muster oder Verkaufsmodelle des Arzneimittels einschließlich der Packungsbeilagen sowie Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Stoffe, die zur Herstellung oder Prüfung des Arzneimittels verwendet werden, in einer für die Untersuchung ausreichenden Menge und in einem für die Untersuchung geeigneten Zustand vorgelegt werden.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 24 Sachverständigengutachten

1.: aus dem analytischen Gutachten, ob das Arzneimittel die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität aufweist, ob die vorgeschlagenen Kontrollmethoden dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und zur Beurteilung der Qualität geeignet sind,
2.: aus dem pharmakologisch-toxikologischen Gutachten, welche toxischen Wirkungen und welche pharmakologischen Eigenschaften das Arzneimittel hat,
3.: aus dem klinischen Gutachten, ob das Arzneimittel bei den angegebenen Anwendungsgebieten angemessen wirksam ist, ob es verträglich ist, ob die vorgesehene Dosierung zweckmäßig ist und welche Gegenanzeigen und Nebenwirkungen bestehen.

(2) Soweit wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Absatz 3 vorgelegt wird, muss aus den Gutachten hervorgehen, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial in sinngemäßer Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien erarbeitet wurde.

(3) Den Gutachten müssen Angaben über den Namen, die Ausbildung und die Berufstätigkeit der Sachverständigen sowie seine berufliche Beziehung zum Antragsteller beigefügt werden. Die Sachverständigen haben mit Unterschrift unter Angabe des Datums zu bestätigen, dass das Gutachten von ihnen erstellt worden ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 105

1.: in geänderter Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten sind,
2.: mit geänderter Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils und innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches mit geänderter Indikation, wenn das Arzneimittel insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis angepasst wird,
3.: (weggefallen)
4.: mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile, soweit es sich um ein Arzneimittel mit mehreren wirksamen Bestandteilen handelt, deren Anzahl verringert worden ist, oder
5.: mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird,

(4b) (weggefallen)

1.

sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und

2.

der Antragsteller

a): alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und
b): schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht,

es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

(4e) Für die Entscheidung über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder Registrierung nach Absatz 3 Satz 1 finden § 25 Abs. 5 Satz 5 und § 39 Abs. 1 Satz 2 entsprechende Anwendung.

(4g) Bei Arzneimitteln, die Blutzubereitungen sind, findet § 25 Abs. 8 entsprechende Anwendung.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

Verwaltungsgericht Köln Urteil, 13. Jan. 2015 - 7 K 4280/13

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

T a t b e s t a n d

Mit Bescheid vom 08.06.1999 erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel „Q. akut Husten-Brausetabletten“ (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00) mit den Anwendungsgebieten

„Erkältungskrankheiten der Atemwege, zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen / Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden oder bei Auftreten von Atemnot, Fieber wie auch bei eitrigem oder blutigem Auswurf, sollte umgehend der Arzt aufgesucht werden.“

und dem arzneilich wirksamen Bestandteil „Trockenextrakt aus Efeublättern (5 – 7,5 : 1) 65,00 mg / Auszugsmittel Ethanol 30 % (m/m)“. Dem Bescheid waren zahlreiche Auflagen beigefügt, deren Auflage A.13 die Streichung der Teilindikation „... mit der Begleiterscheinung Husten“ betraf. In der Begründung führte die Behörde u.a. aus, dass die Teilindikation bisher nicht belegt und daher zu streichen sei.

In dem Verfahren VG 14 A 305.99 wandte sich die Klägerin vor dem Verwaltungsgericht Berlin gegen einen Teil dieser Auflagen. Hinsichtlich der Auflage A.13 teilte die Beklagte der Klägerin in diesem Verfahren unter dem 30.12.2002 mit:

„...Die im Verfahren VG 14 A 270.96 akzeptierte Formulierung der Anwendungsgebiete:

'Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten.'

wird abweichend von dem Votum der Kommission E und in Übereinstimmung mit dem Gerichtsurteil vom 2. Dezember 1999 auch im vorliegenden Fall akzeptiert.“

Mit Datum vom 02.03.2004 beantragte die Klägerin die Verlängerung der arzneimittelrechtlichen Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 AMG. Die in den Textentwürfen angegebene Formulierung der Anwendungsgebiete lautete wie zuvor:

„Erkältungskrankheiten der Atemwege, zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen / Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden oder bei Auftreten von Atemnot, Fieber wie auch bei eitrigem oder blutigem Auswurf, sollte umgehend der Arzt aufgesucht werden.“

Dem Antrag waren Unterlagen im Sinne von § 105 Abs. 4a AMG (sog. ex-ante-Unterlagen) nach dem Stand 28.12.2000 beigefügt.

Mit Änderungsanzeige vom 21.03.2005 entfiel u.a. der Bezeichnungsbestandteil „akut“. Außerdem passte die Klägerin die Beschreibung der Anwendungsgebiete der vom BfArM beim VG Berlin akzeptierten Formulierung an. Mit Schreiben vom 10.06.2005 stimmte das BfArM der angezeigten Änderung der Anwendungsgebiete zu. Der Vorgang sei damit abgeschlossen.

Mit Schreiben vom 08.09.2011 kündigte das BfArM gegenüber der Klägerin an, den Verlängerungsantrag nach § 31 Abs. 3 i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG zu versagen und verwies auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 2 und 4 AMG. Hiergegen wandte sich die Klägerin mit anwaltlichem Schreiben vom 08.12.2011. Die Ankündigung der Versagung widerspreche den Aussagen des BfArM im Schriftsatz vom 30.12.2002 im Verfahren VG Berlin VG 14 A 305/99. Dort habe die Behörde das Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ ausdrücklich akzeptiert. Seither gebe es keine neuen Unterlagen, die eine abweichende Bewertung rechtfertigten. Sowohl die einschlägige Monographie der Kommission E als auch die des HMPC vom 31.03.2011 basierten auf Unterlagen, die bereits 2002 vorgelegen hätten. Wenn aber keine neuen Erkenntnisse vorlägen, dürfe eine bloße Neubewertung des vorliegenden Materials nicht zu einer Versagung (Rücknahme) führen. Auch sei keine neue Nutzen-Risiko-Abwägung geboten. Das BfArM erkenne selbst an, dass eine lange Anwendungsdauer als Grundlage für eine positive Bewertung dienen könne.

Mit Bescheid vom 05.11.2012 versagte das BfArM die Verlängerung der erteilten Zulassung. Das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG entspreche nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Dem Arzneimittel fehle zudem die vom Antragsteller angegeben Wirksamkeit oder diese sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet. Hinsichtlich der fachlichen Begründung verwies die Behörde auf eine Anlage zum Versagungsbescheid, in der u.a. ausgeführt ist:

„... Der wissenschaftliche Erkenntnisstand zu Efeu wurde inzwischen auf europäischer Ebene beim HMPC neu bewertet. Die HMPC Monographie COMMUNITY HERBAL MONORAPH ON HEDERA HELIX L. FOLIUM (EMA/HMPC/289430/2009) sieht für Präparate aus Efeublättern das Anwendungsgebiet “Herbla medicinal product used as an expectorant in case of productive cough“/Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ vor. Die Bewertung der Studien ergab, dass diese zu Beleg der Wirksamkeit bei chronisch-entzündlichen und akuten entzündlichen Bronchialerkrankungen nicht geeignet sind.

Zum Beleg der Wirksamkeit legen Sie Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung (AWB) mit Q. akut Brausetabletten (Bericht. A. Knoll 22.03.2000) bei 1350 Probanden vor. Ziel der AWB war die Ermittlung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von /.../ bei Patienten mit chronischer Bronchitis/ bei Personen mit Auswurf, Husten, Atemnot und respiratorischen Schmerzen. Anwendungsbeobachtungen sind aus methodischen Gründen (keine Vergleichsgruppe/ Placebo Gruppe, Begleitmedikation) zum Beleg der Wirksamkeit grundsätzlich nicht geeignet. Ein Vergleich mit Placebo liegt nicht vor, somit ist eine Beurteilung der Ergebnisse nicht möglich. Eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Entzündungen der Atemwege, z.B. bei COPD wird nicht untersucht und nicht gezeigt.

Aus dem klinischen Gutachten geht insgesamt hervor, dass auch keine anderen, den aktuellen Anforderungen entsprechende klinischen Untersuchungen für die beantragte Indikation und Dosierung vorliegen. Die vorgelegten Unterlagen zum Belege der Wirksamkeit gehen nicht über die Daten der HMPC-Monographie zu Efeu hinaus.

Teilindikation 1 „zur Besserung der Beschwerden bei chronisch.-entzündlichen Bronchialerkrankungen“

Zu den chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen gehören z.B. die COPD, Asthma bronchiale, Mukoviszidose, Brochiektasie, Bronchiolitis obliterans und diffuse Lungenparenchymerkrankungen mit Obstruktion. Entsprechend der Definition der Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) von 2007, ist die COPD durch eine Atemwegsobstruktion charakterisiert, die nicht vollständig reversibel und progredient ist. Entsprechend der WHO Definition werden die Begriffe „Chronische Bronchitis“ und „Emphysem“ heute in die Diagnose der COPD mit integriert. Die COPD ist assoziiert mit einer abnormen Entzündungsreaktion. Die COPD betrifft nicht nur die Lunge, sondern hat auch signifikante extrapulmonale Auswirkungen (Herz- und Kreislauf, Skelettmuskulatur, Skelettsystem, Psyche, Stoffwechsel), die zum Schweregrad der Erkrankung beitragen können. Entsprechend der WHO GOLD Guideline – Global initiative for chronic obstructive lung disease, 2006, lieferten Langzeitstudienüber die regelmäßige Anwendung von Mucolytika bei Patienten mit COPD in verschiedenen Langzeitstudien kontroverse Ergebnisse. Die Behandlung der COPD basiert auf Bronchodilatatoren wie Anticholinergika, ß-Sympathomimetika, Theophyllin. Glucokortikoiden. Mucolytika sollten im Hinblick auf ihren subjektiven Erfolg kritisch angewendet werden und werden nicht empfohlen. Langzeitstudien, die bei chronischen Erkrankungen erforderlich wären, liegen mit Efeu-Präparaten nicht vor. ... Die klinische Wirksamkeit bei jeglichen Entzündungen der Atemwege gilt entsprechend der HMPC Monographie zu Efeu als nicht belegt....

Teilindikation 2: „akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“.

Die vorgelegten Studien untersuchen keine akuten Entzündungen der Atemwege und sind deshalb zum Beleg der Wirksamkeit bei akuten Entzündungen der Atemwege nicht geeignet. In keiner Studie wird der Efeuextrakt mit einer Kontrollgruppe z.B. mit einem Antibiotikum oder Antiphlogistikum verglichen. In der Studie Meyer-Wegener (1993) wird keine Placebo Gruppe mitgeführt. Der Vergleich allein mit einem Schleimlöser lässt deshalb auch nur Indikationen als „Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ zu.

Entsprechend der HMPC Monographie ist für die beantragten Dosierungen auch die Nutzen-Risikorelation negativ. Es liegen keine Dosisfindungsstudien vor, die eine positive Nutzen-Risikorelation/ eine bessere Wirksamkeit von höheren Dosierungen bei gleichem Nebenwirkungsprofil belegen.

In Anlehnung an die Bewertung beim HMPC versagen wir die beantragte Indikation und Dosierung für alle Altersgruppen. Aus medizinischer Sicht ist die in dem Antwortschreiben des Rechtsanwaltes vertretene Meinung, die Forderung des Wirksamkeitsbeleges sei rechtswidrig, nicht nachvollziehbar. Es ist auch nicht nachvollziehbar, dass Sie eine fachliche Überprüfung der Ex-ante Unterlagen ablehnen. ...“

Die Klägerin legte am 03.12.2012 Widerspruch ein. Sie verwies darauf, dass die Übergangsvorschrift des § 136 Abs. 1 AMG, wonach die ex-ante-Unterlagen im Fall bereits erteilten Nachzulassungen spätestes mit dem Verlängerungsantrag vorzulegen seien, nur auf Verlängerungen anwendbar sei, die nach dem 01.08.2005 zu beantragen seien. Vorliegend stamme der Antrag jedoch vom 02. (05.)04.2004. Die ex-ante-Unterlagen seien bereits im Rahmen der Nachzulassung überprüft worden. Der Vergleich beim VG Berlin beruhe i.Ü. auf dem gleichen Erkenntnismaterial wie auch die HMPC-Monographie aus dem Jahre 2011. Der Vergleich beinhalte einen Verwaltungsakt, der nur unter den Voraussetzungen der EuGH-Entscheidung vom 26.11.2002 (RS T-74/00 „Anorektika“) zurückgenommen werden könne. Diese seien jedoch nicht gegeben. Der gerichtliche Vergleich umfasse die Anerkennung der seinerzeit vorgelegten ex-ante-Unterlagen als ausreichend. Die HMPC-Monographie, die nur ein abgeschwächtes Anwendungsgebiet anerkenne, beinhalte keine neuen Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik, die darauf hindeuteten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssten.

Mit Widerspruchsbescheid vom 18.06.2013 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Die am 12.11.2009 vorgelegten Studien (Stand Dezember 2000) seien nicht geeignet, die Wirksamkeit bei chronisch-entzündlichen und akuten Bronchialerkrankungen zu belegen. Sie gingen nicht über die Daten der HMPC-Monographie hinaus, die nur das eingeschränkte Anwendungsgebiet zuerkennen. Die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung (Bericht A. Knoll, 22.03.2000) seien schon aus methodischen Gründen nicht zum Wirksamkeitsbeleg geeignet. Aus dem klinischen Gutachten der Klägerin gehe hervor, dass auch keine anderen, den aktuellen Anforderungen entsprechenden klinischen Untersuchungen für die beantragte Indikation und Dosierung vorlägen.

Die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG fänden nach § 136 Abs.1 Satz 2 AMG Anwendung, obwohl § 136 Abs. 1 AMG erst am 01.08.2005 in Kraft getreten sei. Es komme auf den Zeitpunkt der Entscheidung an. Zum anderen seien die ex-ante-Unterlagen bei der Nachzulassungsentscheidung vom 18.06.1999 nicht berücksichtigt worden, da sie vom 28.12.2000 datierten. Der gerichtliche Vergleich sei auf der Grundlage eines Gutachtens aus dem Jahr 1997 geschlossen worden. Die ex-ante-Unterlagen wären ohnehin präkludiert gewesen, weil sie erst nach der Erteilung des Bescheides vorgelegt worden seien. Dieses Ergebnis entspreche auch dem Willen des Gesetzgebers. Mit § 136 Abs. 1 AMG solle sichergestellt werden, dass sich die Nachzulassung an den für die Neuzulassung geltenden Maßstäben orientiere. Ergebnisse pharmakologisch-toxikologischer und klinischer Prüfungen nebst Sachverständigengutachten seien danach spätestens im Rahmen der Verlängerungsentscheidung vorzulegen und zu prüfen.

Der Widerspruchsbescheid wurde am 20.06.2013 zugestellt.

Die Klägerin hat am 15.07.2013 Klage erhoben.

Sie vertieft ihre rechtlichen Ausführungen zur Nichtanwendbarkeit des § 136 Abs. 1 AMG. Die Formulierung der Anwendungsgebiete sei durch den gerichtlichen Vergleich im Jahre 2002 im Sinne eines begünstigenden Verwaltungsaktes geregelt worden. Hieran sei die Beklagte weiterhin gebunden. Noch 2013 habe das BfArM in Bewertungsberichten zu Efeu-haltigen Arzneimitteln die Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; bei Erkältungskrankheiten der Atemwege“ angegeben. Der Vergleich sei daher auch nicht inhaltlich überholt.

Die HMPC-Monographie stelle nur ein Element der Begründung der Indikation dar. Das BfArM verkenne seinen Ermessensspielraum, wenn es die Versagung ausschließlich auf die Angaben der Monographie stütze.

Die Klägerin verweist auch darauf, dass gegenwärtig über 40 Arzneimittel mit der Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; Erkältungskrankheiten der Atemwege im Verkehr seien.

Sie beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 05.11.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 18.06.2013 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen.

Der beim Verwaltungsgericht Berlin geschlossene Vergleich orientierte sich an der Regelung in einem anderen Verfahren eines efeuhaltigen Arzneimittels der Klägerin. Bereits seinerzeit hätten seitens der Beklagten in Übereinstimmung mit der Kommission E erhebliche Bedenken gegen das weite Anwendungsgebiet bestanden. Keinesfalls habe die Einigung präjudizierende Wirkung für das Verlängerungsverfahren.

Für die Entscheidung über den Verlängerungsantrag stehe dem BfArM der gesamte Katalog der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG nach aktueller Rechtslage zur Verfügung. So sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis in dem beanspruchten Anwendungsgebiet negativ, wobei auch die bekannten Nebenwirkungen efeuhaltiger Arzneimittel zu berücksichtigen seien. Eine Anpassung an die Formulierung der HMPC-Monographie habe die Klägerin abgelehnt.

Aus dem Umstand, dass mit dem weiten Anwendungsgebiet andere Arzneimittel ebenfalls im Verkehr seien, könne die Klägerin für sich nichts herleiten, da die Umsetzung der arzneimittelrechtlichen Vorgaben nur sukzessive erfolgen könne. Zudem hätten sich einige Arzneimittel bereits an das Anwendungsgebiet der HMPC-Monographie angepasst.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM (4 Bände) Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist nicht begründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf die Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels „Q. Husten-Brausetabletten“ mit dem unter dem 21.03.2005 angezeigten und auch für die Verlängerung ausschließlich in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündung der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 05.11.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 18.06.2013 ist folglich rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.

Das BfArM hat die Verlängerung der Zulassung in rechtlich nicht zu beanstandender Weise gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 3 und 4 AMG versagt. Gemäß § 31 Abs. 3 AMG ist in den dort genannten Fällen die Zulassung eines Arzneimittels auf fristgemäßen Antrag um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 AMG vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 AMG oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG kein Gebrauch gemacht werden soll. Gemäß § 136 Abs. 1 Satz 1 AMG sind für Arzneimittel, bei denen die Nachzulassung – wie bei „Q. Husten-Brausetabletten“ geschehen – bereits erteilt wurde, die in § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG bezeichneten Unterlagen spätestens mit dem (ersten) Verlängerungsantrag vorzulegen. Nach der im Zuge der 10. AMG-Novelle durch § 105 Abs. 4a AMG eingeführten Verpflichtung zur Vorlage sog. „ex-ante-Unterlagen“ war diese Übergangsbestimmung erforderlich geworden, um das Prüfprogramm der zuständigen Bundesoberbehörde für alle Arzneimittel richtlinienkonform zu vereinheitlichen. Dies bedingte für die bereits nachzugelassenen Arzneimittel die Eröffnung aller Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG, mithin auch derjenigen gemäß Nrn. 2 und 4. Entsprechendes regelt § 136 Abs. 1 Satz 2, 1. Halbsatz AMG ausdrücklich. Erst die Entscheidung über einen evtl. erforderlichen weiteren Verlängerungsantrag unterliegt dem eingeschränkten Versagungskatalog des § 31 Abs. 3 AMG. § 136 Abs. 1 Satz 2, 2. Halbsatz AMG enthält eine entsprechende Klarstellung. Angesichts des auf den 01.08.2005 hinausgeschobenen Inkrafttretens des § 136 Abs. 1 AMG (vgl. Art. 4 Abs. 2 Nr. 3 des Änderungsgesetzes vom 04.07.2000 (BGBl. I S. 1002)) entstand die Verpflichtung zur Vorlage der „ex-ante-Unterlagen“ zwar erst in diesem Zeitpunkt, erfasste jedoch alle Arzneimittel, die bereits nachzugelassen waren. Denn mit der Verpflichtung zur nachträglichen Vorlage der Unterlagen und der Prüfung anhand einer Neuzulassung vergleichbarer Maßstäbe wollte der Gesetzgeber unter Berücksichtigung von Bedenken der Europäischen Kommission hinsichtlich der Ausgestaltung des Nachzulassungsverfahrens in Deutschland mit Blick auf die Vorgaben seit der Richtlinie 65/65/EWG erreichen, dass auch nachzugelassene Alt-Arzneimittel einer vollständigen („acquis-konformen“) Prüfung unterzogen werden.

Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 11.09.2012 - 13 A 1257/12 - und vom 07.07.2010 - 13 A 1674/09 -; VG Köln, Urteil vom 03.04.2012 - 7 K 6044/10 -, jeweils m.w.N.; Gesetzentwurf der Bundesregierung zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drs. 14/2292 sowie die Beschlussempfehlung und den Bericht des Ausschusses für Gesundheit vom 10.05.2000 zum Gesetzentwurf der Bundesregierung, BT-Drs. 14/3320.

§ 136 Abs. 1 AMG legt dabei lediglich den Endzeitpunkt der Unterlagenvorlage fest („spätestens“). Liegen die Unterlagen der Bundesoberbehörde bereits vor, müssen sie nicht erneut vorgelegt werden.

Sander, Arzneimittelrecht-Kommentar (Loseblatt, Stand Oktober 2012), § 136 Erl. 1.

Mit dem Inkrafttreten des § 136 Abs. 1 AMG gilt damit auch für alle Alt-Arzneimittel das an allen Versagungsgründen des § 25 Abs. 2 AMG orientierte unbeschränkte Prüfprogramm. Dies schließt es aus, die Obliegenheit zur Unterlagenvorlage und das unbeschränkte Prüfprogramm auf diejenigen Verlängerungsanträge zu beschränken, die nach Inkrafttreten des § 136 Abs. 1 AMG am 01.08.2005 zu stellen sind. Denn eine solche Auslegung der Vorschrift hätte – insbesondere nach dem Wegfall der zweiten Verlängerung mit dem 14. AMG-Änderungsgesetz – zur Folge, dass Arzneimittel unterschiedlichen Prüfungsniveaus dauerhaft verkehrsfähig wären. Dies entspräche jedoch gerade nicht der Intention des Gesetzgebers.

Unter dieser Prämisse hat das BfArM die Versagungsentscheidung jedenfalls zutreffend auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG gestützt. Denn die Wirksamkeit des Arzneimittels in dem ausschließlich in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten.“ ist nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin zureichend begründet. „Unzureichend begründet“ im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen – oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass die zuständige Bundesoberbehörde die fehlende oder die fehlende Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. Die Behauptung, dass das Arzneimittel die angegebene Wirksamkeit hat, ist in der Sache jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittel zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments – eines Placebos – ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden. Allein auf diese Ursächlichkeit zwischen der Anwendung des Arzneimittels und dem therapeutischen Ergebnis hat sich die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zu beziehen.

So grundlegend: BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215-224 und - 3 C 46.91 -, seither st. Rspr.

Unkontrollierten Studien ohne eine Placebo-Vergleichsgruppe sind deshalb ebenso wenig belastbare Wirksamkeitsaussagen zu entnehmen wie nicht-interventionellen Prüfungen wie Anwendungsbeobachtungen, die nur ergänzend zur Begründung der Wirksamkeit eines Arzneimittels beitragen können.

Vgl. z.B. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/59 – (rk seit BVerwG, Beschluss vom 21.03.2013 - 3 C 10.12 -).

Vor diesem Hintergrund bestehen keine durchgreifenden Zweifel an der Einschätzung des BfArM. Die dem Versagungsbescheid beigefügt wissenschaftliche Stellungnahme setzt sich mit den beiden Teilindikationen „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen“ und „akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ eingehend auseinander und gelangt zu dem Schluss, dass zum Beleg der Wirksamkeit in beiden Teilindikationen nur Untersuchungen vorliegen, die den angesprochenen Anforderungen entweder nicht genügen, so die Anwendungsbeobachtung mit „Q. akut Brausetabletten“ (Bericht A. Knoll vom 22.03.2000) und sie Studie Meyer-Wegener aus dem Jahre 1993, oder sich nicht mit dem beanspruchten Anwendungsbiet befassen. Diese Feststellung ist in medizinisch-wissenschaftlicher Hinsicht von der Klägerin nicht substantiiert in Abrede gestellt worden. Für das Gericht besteht ebenfalls kein Anlass, sie in Zweifel zu ziehen. Gerade der Umstand, dass durch die vorliegenden Studien älteren Datums eine weitergehende Indikationsformulierung nicht belegt werden konnte, war Grund dafür, dass die HMPC Monographie COMMUNITY HERBAL MONORAPH ON HEDERA HELIX L. FOLIUM (EMA/HMPC/289430/2009) nur das Anwendungsgebiet „Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ trägt.

Zwar ist es im Ansatz zutreffend, wenn die Klägerin vorträgt, die HMPC-Monographie stelle nur ein Element der Wirksamkeitsbegründung dar. Die Begründung einer darüber hinaus gehenden Wirksamkeitsaussage ist jedoch Sache der Klägerin. Reichen die zur Wirksamkeitsbegründung vorgelegten Unterlagen nicht aus, geht dies zu ihren Lasten. Dabei liegt die Frage der Versagung einer Zulassung im Gegensatz zur Auffassung der Klägerin auch nicht im behördlichen Ermessen. Vielmehr ist die Versagung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG als gebundene Entscheidung ausgestaltet.

Die lange Anwendungsdauer allein trägt die Wirksamkeitsaussage der Klägerin nicht. Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung eines Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und 3 AMG entspricht.

Vgl. z.B. OVG NRW, Urteile vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 -; EuGH, Urteil vom 05.10.1995 - C-440/93 -, Slg. 1995 I, S. 2851.

Allein lange Anwendungsdauer vermag die gebotene klinische Erprobung nicht zu ersetzen.

Auch kann die Klägerin aus der sog. „Anorektika-Entscheidung“ des Europäischen Gerichts 1. Instanz vom 26.11.2002 - T-74/00 - für ihre Rechtsauffassung nicht herleiten. Dieser ist schon für sich genommen, keine entsprechende Aussage zu entnehmen, da sie sich lediglich mit der Frage auseinandersetzt, ob eine veränderte Beurteilung der Wirksamkeit nur dann zu berücksichtigen ist, wenn sie auf neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen beruht. Der Entscheidung lässt sich jedoch nicht für die Frage der Wirksamkeitsbewertung bei einer erstmalig acquis-konformen Zulassungsentscheidung entnehmen. Zudem dürfte die Entscheidung durch die Ausführungen im Urteil des EuGH vom 19.04.2012 - C-221/10 - „Artegodan“ weitgehend überholt sein. Hiernach ist der Widerruf einer bestehenden Zulassung aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Grundsatz auch dann möglich, wenn sich nachträglich die Bewertungsmaßstäbe geändert haben.

Vgl. hierzu Urteil der Kammer vom 23.10.2012 - 7 K 211/11 -.

Ob die Voraussetzungen der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 AMG vorliegen, bedarf angesichts dessen keiner Entscheidung.

Schließlich steht der Vergleich vor dem Verwaltungsgericht Berlin in dem Verfahren VG 14 A 305.99 der Versagung nicht entgegen. Der Umstand, dass die Beklagte im dortigen Verfahren für das streitbefangene Arzneimittel die Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ in Anlehnung an die in einem vorangegangenen Verfahren akzeptierte Formulierung ebenfalls gebilligt hat, ist für die Verlängerungsentscheidung ohne Belang. Denn der Prozessvergleich nach § 106 VwGO dient ebenso wie streitbeilegende wechselseitige Prozesserkärungen der materiellen Streitschlichtung im konkreten Verfahren; er ist damit regelmäßig auf eine in einem bestimmten Verfahren streitige Rechts- oder Tatsachenfrage bezogen.

Vgl. Dolderer, in: Sodan/Ziekow: VwGO-Großkommentar, 3. Auflage 2010, § 106 Rn. 2 ff.

Diese Frage war vorliegend der Streit um die Auflage A.13 zum Nachzulassungsbescheid vom 08.06.1999, wonach ein Teil der Indikationsformulierung zu streichen war. Nur sie war insoweit Streitgegenstand. Zwar ist es nicht von vornherein ausgeschlossen, dass die Beteiligten eines Rechtsstreits im Rahmen einer gütlichen Streitbeilegung Regelungen außerhalb des eigentlichen Streitgegenstandes treffen (sog. „Mehrvergleich“). Eine über die Regelungen des streitigen Nachzulassungsbescheides vom 08.06.1999 hinausgehende Regelung hätte jedoch im Wortlaut der Erklärung oder ihrem aus sonstigen Umständen erkennbaren Sinn Ausdruck finden müssen. Gerade das ist jedoch nicht der Fall. Ob eine über das konkrete Verfahren hinausweisende vergleichsweise Bindung der Behörde überhaupt wirksam hätte getroffen werden können, bedarf deshalb keiner näheren Untersuchung. Hieran bestehen angesichts der strikten Bindung der Versagungsgründe an den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, dem übergeordneten Gebot der Arzneimittelsicherheit, dem Sinn des Verlängerungsverfahrens nach § 31 AMG und mit Blick auf §§ 54 Satz 2, 59 Abs. 1 VwVfG i.V.m. § 134 BGB Zweifel.

Für einen wie auch immer gearteten rechtsstaatlichen Vertrauensschutz der Klägerin in den Fortbestand der zuerkannten Indikation ist nichts ersichtlich. Denn jeder Zulassungsinhaber muss damit rechnen, dass sich sein Produkt der Zulassungsverlängerung stellen muss. Dies gilt umso mehr für solche Arzneimittel, die – wie „Q. Husten-Brausetabletten“ – nach § 136 Abs. 1 AMG erstmalig acquis-konform geprüft werden müssen.

Unbeachtlich ist auch, dass sich gegenwärtig noch zahlreiche andere Efeu-Präparate mit der Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; Erkältungskrankheiten der Atemwege“ im Verkehr befinden. Die Beklagte weist zutreffend darauf hin, da die Umsetzung wissenschaftlicher Vorgaben in der regulatorischen Praxis naturgemäß nur sukzessive entsprechend den sachlichen und personellen Möglichkeiten der Bundesoberbehörde erfolgen kann. Von diesem Umstand hat die Klägerin letztlich selbst profitiert, da die Entscheidung über ihren Verlängerungsantrag einschließlich des gerichtlichen Verfahrens mehr als zehn Jahre in Anspruch nahm. Für eine willkürliche Ungleichbehandlung der Klägerin ist angesichts des Umstandes, dass das BfArM die HMPC-Monographie umzusetzen sucht und einige Zulassungsinhaber das dort formulierte Anwendungsgebiet bereits übernommen haben, nichts ersichtlich.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 105

1.: in geänderter Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten sind,
2.: mit geänderter Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils und innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches mit geänderter Indikation, wenn das Arzneimittel insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis angepasst wird,
3.: (weggefallen)
4.: mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile, soweit es sich um ein Arzneimittel mit mehreren wirksamen Bestandteilen handelt, deren Anzahl verringert worden ist, oder
5.: mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird,

(4b) (weggefallen)

1.

sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und

2.

der Antragsteller

a): alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und
b): schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht,

es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

(4e) Für die Entscheidung über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder Registrierung nach Absatz 3 Satz 1 finden § 25 Abs. 5 Satz 5 und § 39 Abs. 1 Satz 2 entsprechende Anwendung.

(4g) Bei Arzneimitteln, die Blutzubereitungen sind, findet § 25 Abs. 8 entsprechende Anwendung.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 22 Zulassungsunterlagen

(1) Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben beigefügt werden:

1.: der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers,
2.: die Bezeichnung des Arzneimittels,
3.: die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung,
4.: die Darreichungsform,
5.: die Wirkungen,
6.: die Anwendungsgebiete,
7.: die Gegenanzeigen,
8.: die Nebenwirkungen,
9.: die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln,
10.: die Dosierung,
11.: zur Herstellungsweise des Arzneimittels,
12.: die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung,
13.: die Packungsgrößen,
14.: die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen,
15.: die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).

(2) Es sind ferner vorzulegen:

1.

die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung),

2.

die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche,

3.

die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen oder zahnärztlichen Erprobung,

4.

5.

eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss:

a): den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person,
b): die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel geführt wird, und
c): eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen,

5a.

der Risikomanagement-Plan mit einer Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung,

6.

(weggefallen)

7.

8.

(3) An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar

1.: bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind,
2.: bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist,
3.: bei einem Arzneimittel, das eine neue Kombination bekannter Bestandteile ist, für diese Bestandteile; es kann jedoch auch für die Kombination als solche anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund dieser Unterlagen bestimmbar sind.

Zu berücksichtigen sind ferner die medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtungen.

(3a) Enthält das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff, so ist zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

(1) Das Bundesministerium wird ermächtigt, durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24, auch in Verbindung mit § 38 Absatz 2 und § 39b Absatz 1 bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde zu regeln. Die Vorschriften müssen dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und sind laufend an diesen anzupassen, insbesondere sind Tierversuche durch andere Prüfverfahren zu ersetzen, wenn dies nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Hinblick auf den Prüfungszweck vertretbar ist. Die Rechtsverordnung ergeht im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und nukleare Sicherheit, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die radioaktiv sind oder bei deren Herstellung ionisierende Strahlen verwendet werden, oder soweit es sich um Prüfungen zur Ökotoxizität handelt.

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde und die Kommissionen nach § 25 Abs. 7 haben die Arzneimittelprüfrichtlinien sinngemäß auf das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Absatz 3 anzuwenden, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel zu berücksichtigen sind. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial gilt auch das nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete medizinische Erfahrungsmaterial.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 5 Verbot bedenklicher Arzneimittel

(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden.

(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 26 Arzneimittelprüfrichtlinien

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 22 Zulassungsunterlagen

(1) Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben beigefügt werden:

1.: der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers,
2.: die Bezeichnung des Arzneimittels,
3.: die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung,
4.: die Darreichungsform,
5.: die Wirkungen,
6.: die Anwendungsgebiete,
7.: die Gegenanzeigen,
8.: die Nebenwirkungen,
9.: die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln,
10.: die Dosierung,
11.: zur Herstellungsweise des Arzneimittels,
12.: die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung,
13.: die Packungsgrößen,
14.: die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen,
15.: die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).

(2) Es sind ferner vorzulegen:

1.

die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung),

2.

die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche,

3.

die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen oder zahnärztlichen Erprobung,

4.

5.

eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss:

a): den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person,
b): die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel geführt wird, und
c): eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen,

5a.

der Risikomanagement-Plan mit einer Beschreibung des Risikomanagement-Systems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung,

6.

(weggefallen)

7.

8.

(3) An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar

1.: bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind,
2.: bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist,
3.: bei einem Arzneimittel, das eine neue Kombination bekannter Bestandteile ist, für diese Bestandteile; es kann jedoch auch für die Kombination als solche anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund dieser Unterlagen bestimmbar sind.

Zu berücksichtigen sind ferner die medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtungen.

(3a) Enthält das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff, so ist zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Grundgesetz für die Bundesrepublik Deutschland - GG | Art 3

(1) Alle Menschen sind vor dem Gesetz gleich.

(2) Männer und Frauen sind gleichberechtigt. Der Staat fördert die tatsächliche Durchsetzung der Gleichberechtigung von Frauen und Männern und wirkt auf die Beseitigung bestehender Nachteile hin.

(3) Niemand darf wegen seines Geschlechtes, seiner Abstammung, seiner Rasse, seiner Sprache, seiner Heimat und Herkunft, seines Glaubens, seiner religiösen oder politischen Anschauungen benachteiligt oder bevorzugt werden. Niemand darf wegen seiner Behinderung benachteiligt werden.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 136

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 154

(1) Der unterliegende Teil trägt die Kosten des Verfahrens.

(2) Die Kosten eines ohne Erfolg eingelegten Rechtsmittels fallen demjenigen zur Last, der das Rechtsmittel eingelegt hat.

(3) Dem Beigeladenen können Kosten nur auferlegt werden, wenn er Anträge gestellt oder Rechtsmittel eingelegt hat; § 155 Abs. 4 bleibt unberührt.

(4) Die Kosten des erfolgreichen Wiederaufnahmeverfahrens können der Staatskasse auferlegt werden, soweit sie nicht durch das Verschulden eines Beteiligten entstanden sind.

(5) Soweit der Antragsteller allein auf Grund von § 80c Absatz 2 unterliegt, fallen die Gerichtskosten dem obsiegenden Teil zur Last. Absatz 3 bleibt unberührt.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 167

(1) Soweit sich aus diesem Gesetz nichts anderes ergibt, gilt für die Vollstreckung das Achte Buch der Zivilprozeßordnung entsprechend. Vollstreckungsgericht ist das Gericht des ersten Rechtszugs.

(2) Urteile auf Anfechtungs- und Verpflichtungsklagen können nur wegen der Kosten für vorläufig vollstreckbar erklärt werden.

Zivilprozessordnung - ZPO | § 709 Vorläufige Vollstreckbarkeit gegen Sicherheitsleistung

Andere Urteile sind gegen eine der Höhe nach zu bestimmende Sicherheit für vorläufig vollstreckbar zu erklären. Soweit wegen einer Geldforderung zu vollstrecken ist, genügt es, wenn die Höhe der Sicherheitsleistung in einem bestimmten Verhältnis zur Höhe des jeweils zu vollstreckenden Betrages angegeben wird. Handelt es sich um ein Urteil, das ein Versäumnisurteil aufrechterhält, so ist auszusprechen, dass die Vollstreckung aus dem Versäumnisurteil nur gegen Leistung der Sicherheit fortgesetzt werden darf.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 55a

(2) Das elektronische Dokument muss für die Bearbeitung durch das Gericht geeignet sein. Die Bundesregierung bestimmt durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates technische Rahmenbedingungen für die Übermittlung und die Eignung zur Bearbeitung durch das Gericht.

(3) Das elektronische Dokument muss mit einer qualifizierten elektronischen Signatur der verantwortenden Person versehen sein oder von der verantwortenden Person signiert und auf einem sicheren Übermittlungsweg eingereicht werden. Satz 1 gilt nicht für Anlagen, die vorbereitenden Schriftsätzen beigefügt sind.

(4) Sichere Übermittlungswege sind

1.: der Postfach- und Versanddienst eines De-Mail-Kontos, wenn der Absender bei Versand der Nachricht sicher im Sinne des § 4 Absatz 1 Satz 2 des De-Mail-Gesetzes angemeldet ist und er sich die sichere Anmeldung gemäß § 5 Absatz 5 des De-Mail-Gesetzes bestätigen lässt,
2.: der Übermittlungsweg zwischen den besonderen elektronischen Anwaltspostfächern nach den §§ 31a und 31b der Bundesrechtsanwaltsordnung oder einem entsprechenden, auf gesetzlicher Grundlage errichteten elektronischen Postfach und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
3.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens eingerichteten Postfach einer Behörde oder einer juristischen Person des öffentlichen Rechts und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
4.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens eingerichteten elektronischen Postfach einer natürlichen oder juristischen Person oder einer sonstigen Vereinigung und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
5.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens genutzten Postfach- und Versanddienst eines Nutzerkontos im Sinne des § 2 Absatz 5 des Onlinezugangsgesetzes und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
6.: sonstige bundeseinheitliche Übermittlungswege, die durch Rechtsverordnung der Bundesregierung mit Zustimmung des Bundesrates festgelegt werden, bei denen die Authentizität und Integrität der Daten sowie die Barrierefreiheit gewährleistet sind.

Das Nähere zu den Übermittlungswegen gemäß Satz 1 Nummer 3 bis 5 regelt die Rechtsverordnung nach Absatz 2 Satz 2.

(5) Ein elektronisches Dokument ist eingegangen, sobald es auf der für den Empfang bestimmten Einrichtung des Gerichts gespeichert ist. Dem Absender ist eine automatisierte Bestätigung über den Zeitpunkt des Eingangs zu erteilen. Die Vorschriften dieses Gesetzes über die Beifügung von Abschriften für die übrigen Beteiligten finden keine Anwendung.

(6) Ist ein elektronisches Dokument für das Gericht zur Bearbeitung nicht geeignet, ist dies dem Absender unter Hinweis auf die Unwirksamkeit des Eingangs unverzüglich mitzuteilen. Das Dokument gilt als zum Zeitpunkt der früheren Einreichung eingegangen, sofern der Absender es unverzüglich in einer für das Gericht zur Bearbeitung geeigneten Form nachreicht und glaubhaft macht, dass es mit dem zuerst eingereichten Dokument inhaltlich übereinstimmt.

(7) Soweit eine handschriftliche Unterzeichnung durch den Richter oder den Urkundsbeamten der Geschäftsstelle vorgeschrieben ist, genügt dieser Form die Aufzeichnung als elektronisches Dokument, wenn die verantwortenden Personen am Ende des Dokuments ihren Namen hinzufügen und das Dokument mit einer qualifizierten elektronischen Signatur versehen. Der in Satz 1 genannten Form genügt auch ein elektronisches Dokument, in welches das handschriftlich unterzeichnete Schriftstück gemäß § 55b Absatz 6 Satz 4 übertragen worden ist.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 67

(1) Die Beteiligten können vor dem Verwaltungsgericht den Rechtsstreit selbst führen.

(2) Die Beteiligten können sich durch einen Rechtsanwalt oder einen Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, der die Befähigung zum Richteramt besitzt, als Bevollmächtigten vertreten lassen. Darüber hinaus sind als Bevollmächtigte vor dem Verwaltungsgericht vertretungsbefugt nur

1.: Beschäftigte des Beteiligten oder eines mit ihm verbundenen Unternehmens (§ 15 des Aktiengesetzes); Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts einschließlich der von ihnen zur Erfüllung ihrer öffentlichen Aufgaben gebildeten Zusammenschlüsse können sich auch durch Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts einschließlich der von ihnen zur Erfüllung ihrer öffentlichen Aufgaben gebildeten Zusammenschlüsse vertreten lassen,
2.: volljährige Familienangehörige (§ 15 der Abgabenordnung, § 11 des Lebenspartnerschaftsgesetzes), Personen mit Befähigung zum Richteramt und Streitgenossen, wenn die Vertretung nicht im Zusammenhang mit einer entgeltlichen Tätigkeit steht,
3.: Steuerberater, Steuerbevollmächtigte, Wirtschaftsprüfer und vereidigte Buchprüfer, Personen und Vereinigungen im Sinne der §§ 3a und 3c des Steuerberatungsgesetzes im Rahmen ihrer Befugnisse nach § 3a des Steuerberatungsgesetzes, zu beschränkter geschäftsmäßiger Hilfeleistung in Steuersachen nach den §§ 3d und 3e des Steuerberatungsgesetzes berechtigte Personen im Rahmen dieser Befugnisse sowie Gesellschaften im Sinne des § 3 Satz 1 Nummer 2 und 3 des Steuerberatungsgesetzes, die durch Personen im Sinne des § 3 Satz 2 des Steuerberatungsgesetzes handeln, in Abgabenangelegenheiten,
3a.: Steuerberater, Steuerbevollmächtigte, Wirtschaftsprüfer und vereidigte Buchprüfer, Personen und Vereinigungen im Sinne der §§ 3a und 3c des Steuerberatungsgesetzes im Rahmen ihrer Befugnisse nach § 3a des Steuerberatungsgesetzes, zu beschränkter geschäftsmäßiger Hilfeleistung in Steuersachen nach den §§ 3d und 3e des Steuerberatungsgesetzes berechtigte Personen im Rahmen dieser Befugnisse sowie Gesellschaften im Sinne des § 3 Satz 1 Nummer 2 und 3 des Steuerberatungsgesetzes, die durch Personen im Sinne des § 3 Satz 2 des Steuerberatungsgesetzes handeln, in Angelegenheiten finanzieller Hilfeleistungen im Rahmen staatlicher Hilfsprogramme zur Abmilderung der Folgen der COVID-19-Pandemie, wenn und soweit diese Hilfsprogramme eine Einbeziehung der Genannten als prüfende Dritte vorsehen,
4.: berufsständische Vereinigungen der Landwirtschaft für ihre Mitglieder,
5.: Gewerkschaften und Vereinigungen von Arbeitgebern sowie Zusammenschlüsse solcher Verbände für ihre Mitglieder oder für andere Verbände oder Zusammenschlüsse mit vergleichbarer Ausrichtung und deren Mitglieder,
6.: Vereinigungen, deren satzungsgemäße Aufgaben die gemeinschaftliche Interessenvertretung, die Beratung und Vertretung der Leistungsempfänger nach dem sozialen Entschädigungsrecht oder der behinderten Menschen wesentlich umfassen und die unter Berücksichtigung von Art und Umfang ihrer Tätigkeit sowie ihres Mitgliederkreises die Gewähr für eine sachkundige Prozessvertretung bieten, für ihre Mitglieder in Angelegenheiten der Kriegsopferfürsorge und des Schwerbehindertenrechts sowie der damit im Zusammenhang stehenden Angelegenheiten,
7.: juristische Personen, deren Anteile sämtlich im wirtschaftlichen Eigentum einer der in den Nummern 5 und 6 bezeichneten Organisationen stehen, wenn die juristische Person ausschließlich die Rechtsberatung und Prozessvertretung dieser Organisation und ihrer Mitglieder oder anderer Verbände oder Zusammenschlüsse mit vergleichbarer Ausrichtung und deren Mitglieder entsprechend deren Satzung durchführt, und wenn die Organisation für die Tätigkeit der Bevollmächtigten haftet.

Bevollmächtigte, die keine natürlichen Personen sind, handeln durch ihre Organe und mit der Prozessvertretung beauftragten Vertreter.

(3) Das Gericht weist Bevollmächtigte, die nicht nach Maßgabe des Absatzes 2 vertretungsbefugt sind, durch unanfechtbaren Beschluss zurück. Prozesshandlungen eines nicht vertretungsbefugten Bevollmächtigten und Zustellungen oder Mitteilungen an diesen Bevollmächtigten sind bis zu seiner Zurückweisung wirksam. Das Gericht kann den in Absatz 2 Satz 2 Nr. 1 und 2 bezeichneten Bevollmächtigten durch unanfechtbaren Beschluss die weitere Vertretung untersagen, wenn sie nicht in der Lage sind, das Sach- und Streitverhältnis sachgerecht darzustellen.

(4) Vor dem Bundesverwaltungsgericht und dem Oberverwaltungsgericht müssen sich die Beteiligten, außer im Prozesskostenhilfeverfahren, durch Prozessbevollmächtigte vertreten lassen. Dies gilt auch für Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht oder einem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird. Als Bevollmächtigte sind nur die in Absatz 2 Satz 1 bezeichneten Personen zugelassen. Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts einschließlich der von ihnen zur Erfüllung ihrer öffentlichen Aufgaben gebildeten Zusammenschlüsse können sich durch eigene Beschäftigte mit Befähigung zum Richteramt oder durch Beschäftigte mit Befähigung zum Richteramt anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts einschließlich der von ihnen zur Erfüllung ihrer öffentlichen Aufgaben gebildeten Zusammenschlüsse vertreten lassen. Vor dem Bundesverwaltungsgericht sind auch die in Absatz 2 Satz 2 Nr. 5 bezeichneten Organisationen einschließlich der von ihnen gebildeten juristischen Personen gemäß Absatz 2 Satz 2 Nr. 7 als Bevollmächtigte zugelassen, jedoch nur in Angelegenheiten, die Rechtsverhältnisse im Sinne des § 52 Nr. 4 betreffen, in Personalvertretungsangelegenheiten und in Angelegenheiten, die in einem Zusammenhang mit einem gegenwärtigen oder früheren Arbeitsverhältnis von Arbeitnehmern im Sinne des § 5 des Arbeitsgerichtsgesetzes stehen, einschließlich Prüfungsangelegenheiten. Die in Satz 5 genannten Bevollmächtigten müssen durch Personen mit der Befähigung zum Richteramt handeln. Vor dem Oberverwaltungsgericht sind auch die in Absatz 2 Satz 2 Nr. 3 bis 7 bezeichneten Personen und Organisationen als Bevollmächtigte zugelassen. Ein Beteiligter, der nach Maßgabe der Sätze 3, 5 und 7 zur Vertretung berechtigt ist, kann sich selbst vertreten.

(5) Richter dürfen nicht als Bevollmächtigte vor dem Gericht auftreten, dem sie angehören. Ehrenamtliche Richter dürfen, außer in den Fällen des Absatzes 2 Satz 2 Nr. 1, nicht vor einem Spruchkörper auftreten, dem sie angehören. Absatz 3 Satz 1 und 2 gilt entsprechend.

(6) Die Vollmacht ist schriftlich zu den Gerichtsakten einzureichen. Sie kann nachgereicht werden; hierfür kann das Gericht eine Frist bestimmen. Der Mangel der Vollmacht kann in jeder Lage des Verfahrens geltend gemacht werden. Das Gericht hat den Mangel der Vollmacht von Amts wegen zu berücksichtigen, wenn nicht als Bevollmächtigter ein Rechtsanwalt auftritt. Ist ein Bevollmächtigter bestellt, sind die Zustellungen oder Mitteilungen des Gerichts an ihn zu richten.

(7) In der Verhandlung können die Beteiligten mit Beiständen erscheinen. Beistand kann sein, wer in Verfahren, in denen die Beteiligten den Rechtsstreit selbst führen können, als Bevollmächtigter zur Vertretung in der Verhandlung befugt ist. Das Gericht kann andere Personen als Beistand zulassen, wenn dies sachdienlich ist und hierfür nach den Umständen des Einzelfalls ein Bedürfnis besteht. Absatz 3 Satz 1 und 3 und Absatz 5 gelten entsprechend. Das von dem Beistand Vorgetragene gilt als von dem Beteiligten vorgebracht, soweit es nicht von diesem sofort widerrufen oder berichtigt wird.

Gerichtskostengesetz - GKG 2004 | § 52 Verfahren vor Gerichten der Verwaltungs-, Finanz- und Sozialgerichtsbarkeit

(2) Bietet der Sach- und Streitstand für die Bestimmung des Streitwerts keine genügenden Anhaltspunkte, ist ein Streitwert von 5 000 Euro anzunehmen.

(3) Betrifft der Antrag des Klägers eine bezifferte Geldleistung oder einen hierauf bezogenen Verwaltungsakt, ist deren Höhe maßgebend. Hat der Antrag des Klägers offensichtlich absehbare Auswirkungen auf künftige Geldleistungen oder auf noch zu erlassende, auf derartige Geldleistungen bezogene Verwaltungsakte, ist die Höhe des sich aus Satz 1 ergebenden Streitwerts um den Betrag der offensichtlich absehbaren zukünftigen Auswirkungen für den Kläger anzuheben, wobei die Summe das Dreifache des Werts nach Satz 1 nicht übersteigen darf. In Verfahren in Kindergeldangelegenheiten vor den Gerichten der Finanzgerichtsbarkeit ist § 42 Absatz 1 Satz 1 und Absatz 3 entsprechend anzuwenden; an die Stelle des dreifachen Jahresbetrags tritt der einfache Jahresbetrag.

(4) In Verfahren

1.: vor den Gerichten der Finanzgerichtsbarkeit, mit Ausnahme der Verfahren nach § 155 Satz 2 der Finanzgerichtsordnung und der Verfahren in Kindergeldangelegenheiten, darf der Streitwert nicht unter 1 500 Euro,
2.: vor den Gerichten der Sozialgerichtsbarkeit und bei Rechtsstreitigkeiten nach dem Krankenhausfinanzierungsgesetz nicht über 2 500 000 Euro,
3.: vor den Gerichten der Verwaltungsgerichtsbarkeit über Ansprüche nach dem Vermögensgesetz nicht über 500 000 Euro und
4.: bei Rechtsstreitigkeiten nach § 36 Absatz 6 Satz 1 des Pflegeberufegesetzes nicht über 1 500 000 Euro

angenommen werden.

(5) Solange in Verfahren vor den Gerichten der Finanzgerichtsbarkeit der Wert nicht festgesetzt ist und sich der nach den Absätzen 3 und 4 Nummer 1 maßgebende Wert auch nicht unmittelbar aus den gerichtlichen Verfahrensakten ergibt, sind die Gebühren vorläufig nach dem in Absatz 4 Nummer 1 bestimmten Mindestwert zu bemessen.

(6) In Verfahren, die die Begründung, die Umwandlung, das Bestehen, das Nichtbestehen oder die Beendigung eines besoldeten öffentlich-rechtlichen Dienst- oder Amtsverhältnisses betreffen, ist Streitwert

1.: die Summe der für ein Kalenderjahr zu zahlenden Bezüge mit Ausnahme nicht ruhegehaltsfähiger Zulagen, wenn Gegenstand des Verfahrens ein Dienst- oder Amtsverhältnis auf Lebenszeit ist,
2.: im Übrigen die Hälfte der für ein Kalenderjahr zu zahlenden Bezüge mit Ausnahme nicht ruhegehaltsfähiger Zulagen.

Maßgebend für die Berechnung ist das laufende Kalenderjahr. Bezügebestandteile, die vom Familienstand oder von Unterhaltsverpflichtungen abhängig sind, bleiben außer Betracht. Betrifft das Verfahren die Verleihung eines anderen Amts oder den Zeitpunkt einer Versetzung in den Ruhestand, ist Streitwert die Hälfte des sich nach den Sätzen 1 bis 3 ergebenden Betrags.

(7) Ist mit einem in Verfahren nach Absatz 6 verfolgten Klagebegehren ein aus ihm hergeleiteter vermögensrechtlicher Anspruch verbunden, ist nur ein Klagebegehren, und zwar das wertmäßig höhere, maßgebend.

(8) Dem Kläger steht gleich, wer sonst das Verfahren des ersten Rechtszugs beantragt hat.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 55a

(4) Sichere Übermittlungswege sind

1.: der Postfach- und Versanddienst eines De-Mail-Kontos, wenn der Absender bei Versand der Nachricht sicher im Sinne des § 4 Absatz 1 Satz 2 des De-Mail-Gesetzes angemeldet ist und er sich die sichere Anmeldung gemäß § 5 Absatz 5 des De-Mail-Gesetzes bestätigen lässt,
2.: der Übermittlungsweg zwischen den besonderen elektronischen Anwaltspostfächern nach den §§ 31a und 31b der Bundesrechtsanwaltsordnung oder einem entsprechenden, auf gesetzlicher Grundlage errichteten elektronischen Postfach und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
3.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens eingerichteten Postfach einer Behörde oder einer juristischen Person des öffentlichen Rechts und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
4.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens eingerichteten elektronischen Postfach einer natürlichen oder juristischen Person oder einer sonstigen Vereinigung und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
5.: der Übermittlungsweg zwischen einem nach Durchführung eines Identifizierungsverfahrens genutzten Postfach- und Versanddienst eines Nutzerkontos im Sinne des § 2 Absatz 5 des Onlinezugangsgesetzes und der elektronischen Poststelle des Gerichts,
6.: sonstige bundeseinheitliche Übermittlungswege, die durch Rechtsverordnung der Bundesregierung mit Zustimmung des Bundesrates festgelegt werden, bei denen die Authentizität und Integrität der Daten sowie die Barrierefreiheit gewährleistet sind.

Das Nähere zu den Übermittlungswegen gemäß Satz 1 Nummer 3 bis 5 regelt die Rechtsverordnung nach Absatz 2 Satz 2.