/ Verwaltungsgericht Köln / Verwaltungsgericht Köln Urteil, 16. Sept. 2014 - 7 K 6339/11

Verwaltungsgericht Köln Urteil, 16. Sept. 2014 - 7 K 6339/11

ECLI:

ECLI:DE:VGK:2014:0916.7K6339.11.00

16.09.2014

Verwaltungsgericht Köln Urteil, 16. Sept. 2014 - 7 K 6339/11

ra.de-Urteilsbesprechung zu Verwaltungsgericht Köln Urteil, 16. Sept. 2014 - 7 K 6339/11

Rechtsgebiete

Baugenehmigung

Bebauungsplan

Nutzungsuntersagung und -änderung

andere

Verwaltungsrecht

Gericht

Tenor

Soweit der Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, wird das Verfahren eingestellt.

Die Beklagte wird unter teilweiser Aufhebung des Verlängerungsbescheides des BfArM vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011, soweit die Anwendung in der Schwangerschaft versagt worden ist, verpflichtet, über den Verlängerungsantrag der Klägerin betreffend die Anwendung bei Schwangeren unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Auflage M1 wird aufgehoben, soweit die Aufnahme einer Gegenanzeige für die Anwendung in der Schwangerschaft angeordnet worden ist.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Beteiligten je zu Hälfte.

Das Urteil ist wegen der Kosten für beide Beteiligte vorläufig vollstreckbar, für die Klägerin jedoch nur gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages. Die Klägerin kann die vorläufige Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand

Die Beteiligten streiten über Teilversagungen und Auflagen im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – vom 18.02.2010, mit dem die Verlängerung der Zulassung für das homöopathische Arzneimittel „M. -I. “ der Klägerin nach § 31 AMG erteilt wurde.

Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde dem seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamt im Juni 1978 als im Verkehr befindliches Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG mit 10 wirksamen Bestandteilen angezeigt.

Mit Bescheid vom 12.03.1998 erteilte das BfArM auf Antrag der Klägerin die Verlängerung der Zulassung, sog. „Nachzulassung“, nach § 105 AMG. Das Arzneimittel enthielt nach Eliminierung von sechs Wirkstoffen nunmehr in 100 ml Tropfen vier arzneilich wirksame Bestandteile, darunter Echinacea angustifolia Urtinktur, 5,0 ml, und Echinacea purpurea Urtinktur, 5,0 ml. Die Anwendungsgebiete waren wie folgt bezeichnet: „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Grippe und grippeähnliche fieberhafte Erkrankungen. Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden, bei Atemnot, bei Fieber oder eitrigem oder blutigem Auswurf sollte ein Arzt aufgesucht werden.“

Ferner wurden in dem Bescheid auf der Grundlage des § 28 Abs. 2 AMG u.a. die Auflagen A.3, A.5 und A.7 für die Formulierung der Gebrauchsinformation angeordnet:

A.3: „In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte auch wegen des Alkoholgehaltes M. -I. nur nach Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.“

A.5: „Unter Dauer der Anwendung ist folgender Hinweise aufzunehmen: M. -I. sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 8 Wochen eingenommen werden.“

A.7: „Unter Nebenwirkungen ist in der Gebrauchsinformation folgende, aktuelle Formulierung zu verwenden: In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut wurden Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall beobachtet. In diesen Fällen sollten Sie das Arzneimittel absetzen und Ihren Arzt aufsuchen. ...“

Außerdem enthielt die genehmigte Gebrauchsinformation – in Übereinstimmung mit dem Antrag der Klägerin – unter „Gegenanzeigen“ die folgende Formulierung:

„Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe oder gegen Korbblütler. Aus grundsätzlichen Erwägungen nicht anzuwenden bei AIDS-Erkrankung, HIV-Infektion oder progredienten Systemerkrankungen wie Tuberkulose, Leukosen, Kollagenosen, multipler Sklerose und anderen Autoimmun-Erkrankungen. ...“

Am 16.12.2002 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG. Mit dem Verlängerungsantrag legte sie eine überarbeitete Gebrauchsinformation mit Stand von Oktober 2002 vor. Darin hieß es unter dem Punkt „Vorsichtsmaßnahmen/Warnhinweise“: „... Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden“. Unter dem Punkt „Dauer der Anwendung“ wurde formuliert: „L. sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.“ Die Angaben zu Gegenanzeigen und Nebenwirkungen entsprachen weiterhin dem Nachzulassungsbescheid vom 12.03.1998.

Mit Mängelschreiben vom 04.11.2009 übersandte das BfArM der Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik vom 22.10.2009. Darin wurde angekündigt, den Antrag hinsichtlich der Anwendung bei Schwangeren und Stillenden sowie bei einer Anwendungsdauer von mehr als 10 Tagen zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG bzw. das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sei, § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG.

Zur Begründung wurde ausgeführt, das Arzneimittel enthalte Echinacea Urtinktur in einer Menge von insgesamt 1 ml/10 ml bzw. 0,4 ml in der Tagesmaximaldosis. Es lägen Tierversuche vor, die auf eine keimschädigende Wirkung von Echinacea hinwiesen. Vor dem Hintergrund des Vorliegens von Nebenwirkungsmeldungen sei eine Beschränkung der Einnahmedauer auf 10 Tage erforderlich. Diese Meldungen beträfen beispielsweise die Auslösung von MS (Multiple-Sklerose)-Schüben und allergischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock). Ein Zusammenhang mit der immunstimulierenden und

-modulierenden Wirkung von Echinacea sei plausibel. Es sei anzunehmen, dass die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen mit der Einnahmedauer steige, weshalb diese zu begrenzen sei. Aus den gleichen Gründen sollten Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen das Arzneimitteln nicht oder nur nach Rücksprache mit dem Arzt anwenden. Die Nebenwirkungshinweise seien zu ergänzen. Diese Angaben entsprächen der Gemeinschaftsmonographie des HMPC zu Echinacea purpurea vom 08.05.2008.

Hiergegen wandte sich die Klägerin mit einer Stellungnahme vom 02.12.2009. Die angekündigten Einschränkungen, Warnhinweise und Nebenwirkungshinweise seien nicht erforderlich, da ein Verdacht schädlicher Wirkungen wegen der geringen zugeführten Menge der in Echinacea-Urtinktur enthaltenen Stoffe nicht bestehe. Insbesondere könnten die in der Europäischen Pflanzenmonographie für Echinacea purpurea von 2008 vorgesehenen Risikomaßnahmen nicht auf das streitgegenständliche Arzneimittel übertragen werden. Mit den von der Monographie erfassten pflanzlichen Arzneimitteln (Presssäfte) würden um einen Faktor 37 bis 147 höhere Wirkstoffmengen zugeführt als mit der streitgegenständlichen Echinacea-Urtinktur. Dem Schreiben war ein Kommentar des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller – B.A.H. – vom 29.05.2007 zum Entwurf der EMEA-Monographie zu Echinacea purpurea in englischer Sprache beigefügt.

Mit Bescheid vom 18.02.2010 erteilte das BfArM die Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren u. a. Echinacea Urtinktur 0,5 ml pro 10 ml und Echinacea purpurea Urtinktur 0,5 ml pro 10 ml aufgeführt. Hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft und hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels in der Selbstanwendung über eine Dauer von mehr als 10 Tagen erfolgte eine Teilversagung, weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sei, § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Zur Begründung wurde auf die HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea, herba recens vom 08.05.2008 und Echinacea purpurea, radix vom 16.07.2009 Bezug genommen, in denen vergleichbare Einschränkungen enthalten seien. Ferner wird auf eine Untersuchung an trächtigen Ratten (Chow, G. et al., 2006) sowie auf eine prospektive Kohortenstudie zur Anwendung von pflanzlichen Echinacea-Präparaten in der Schwangerschaft verwiesen (Perri et al. 2006 und Gallo, M et al. 2000), die jedoch nicht hinreichend aussagekräftig sei. Die Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation diene der Vermeidung von Komplikationen durch eine unterlassene ärztliche Abklärung der grippeähnlichen Symptome.

Ferner wurden aufgrund der medizinischen Beurteilung gemäß § 28 Abs. 2 AMG u. a. die folgenden Auflagen für die Formulierung der Gebrauchsinformation angeordnet:

„M1: Gegenanzeigen

Nicht anwenden

- Bei Kindern unter 1 Jahr

- In der Schwangerschaft

- Bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe oder gegen Korbblütler

- Aus grundsätzlichen Erwägungen ist L. nicht anzuwenden bei fortschreitenden Systemerkrankungen (wie Tuberkulose, Sarkoidose), systemischen Erkrankungen des weißen Blutzellsystems (z.B. Leukämie bzw. Leukämie-ähnlichen Erkrankungen), Autoimmunerkrankungen (entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes – Kollagenosen - , multipler Sklerose), Immundefizienz (AIDS/HIV-Infektionen), Immunsuppression (z.B. nach Organ- oder Knochenmarktransplantation, Chemotherapie bei Krebserkrankungen), chronischen Viruserkrankungen. ...“

„M2: Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Neurodermitis, allergisches Asthma, Heuschnupfen) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines anaphylaktischen Schocks. Deshalb sollte H. von Patienten mit atopischen Erkrankungen nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden. ...“

„M4: Dauer der Anwendung

I. . sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 10 Tage angewendet werden.“

„M5: Nebenwirkungen

In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut (Echinacea) wurden Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall, anaphylaktischer Shock, Stevens Johnson Syndrom beobachtet. Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Heuschnupfen, Neurodermitis, allergisches Asthma) können allergische Reaktionen ausgelöst werden. In diesen Fällen sollten Sie das Arzneimittel absetzen und Ihren Arzt aufsuchen.

Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht (Multiple Sklerose, Encephalitis disseminata), Erythema nodosum, Immunothrombozytopenie, Evans Syndrom, Sjögren Syndrom mit renaler tubulärer Dysfunktion). Bei Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) können Blutbildveränderungen (Verminderung der weißen Blutzellen – Leukopenie) auftreten. ...“

Zur Begründung wurde erneut auf die Gemeinschaftsmonographien zu Echinacea purpurea vom 08.05.2008 (herba recens) und vom 16.07.2009 (radix) hingewiesen. Diese seien auch auf die im streitgegenständlichen Arzneimittel eingesetzten Frischpflanzenmengen von Echinacea anzuwenden. In der Akutdosierung werde 303 mg frisches Pflanzenmaterial verarbeitet, in der chronischen Dosierung seien es 76 mg frisches Pflanzenmaterial. Daraus ergebe sich ein Abstand der eingesetzten Pflanzenmenge zu den pflanzlichen Arzneimitteln der HMPC-Monographie von 1 : 26 – 59 in der Akutdosierung und von 1 : 105 – 237 in der chronischen Dosierung. In der Akutdosierung sei der Abstand zur Dosierung der pflanzlichen Arzneimittel nicht so groß, dass die Risikoaspekte der Monographie unberücksichtigt bleiben könnten.

Gegen die Teilversagungen in der Schwangerschaft und bei einer Anwendung von mehr als 10 Tagen sowie die Auflagen M1, M2, M4 und M5 legte die Klägerin am 16.03.2010 Widerspruch ein, den sie mit Schreiben vom 29.04.2010 begründete. Darin wurde ausgeführt, der von der Beklagten selbst errechnete Abstand der Dosierung des streitgegenständlichen homöopathischen Arzneimittels von der Dosierung pflanzlicher Arzneimittel stehe der Anwendung der HMPC-Monographien entgegen. Ein Verdacht schädlicher Wirkungen sei daher nicht begründet. Eine Gegenanzeige für Schwangere sei nicht erforderlich. Vielmehr sei der beantragte Hinweis für Schwangere und Stillende, wegen ungenügender Erfahrungen mit dem Arzneimittel dieses nur nach Rücksprache mit dem Arzt anzuwenden, ausreichend. Hinsichtlich der Anwendungsdauer genüge die im Verlängerungsantrag enthaltene Beschränkung der Anwendung auf 4 Wochen.

Durch Widerspruchsbescheid vom 17.10.2011 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. In der Begründung wurde ausgeführt, die Teilversagungen und Auflagen seien wegen der immunologischen Wirkungen von Echinacea nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG rechtmäßig. Bei der in der Tagesmaximaldosis eingesetzten Frischpflanzenmenge von 303 mg sei noch mit immunologischen Wirkungen zu rechnen. Die Klägerin habe keine Untersuchungen zur Toxikologie, insbesondere zur Immuntoxikologie, zur Plazentagängigkeit oder zur Wirkung auf das fetale und embryonale Immunsystem, zu Wirkschwellen, NoAL oder ähnliches vorgelegt. Aus vorliegenden Fallberichten sei zu entnehmen, dass immunologische Wirkungen auch bei homöopathischen Arzneimitteln auftreten könnten (Schwarz, S. et al., Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 516- 518). Daher könne zur Beurteilung der Unbedenklichkeit auf die HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea bzw. den zu Grunde liegenden Assessment Report vom 06.06.2008 zurückgegriffen werden. Außerdem sei im Rahmen der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass bei homöopathischen Arzneimitteln der Nutzen nicht von der Höhe der Dosierung abhängig sei, sodass auch höhere Verdünnungsgrade die gleiche Wirksamkeit hätten.

Für eine längere als die genehmigte Anwendungsdauer von 10 Tagen in der Selbstmedikation bestehe kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis, da bei grippalen Infekten innerhalb dieses Zeitraums mit einer Heilung zu rechnen sei, und das Risiko immunologischer Wirkungen oder der Entstehung einer Prüfsymptomatik mit zunehmender Anwendungsdauer zunehme.

Gegen den am 19.10.2011 zugestellten Widerspruchsbescheid hat die Klägerin am 21.11.2011, einem Montag, Klage erhoben, mit der sie sich weiter gegen die Teilversagungen bei Schwangerschaft und einer Anwendung über 10 Tage hinaus sowie bestimmte Teile der Auflagen M1, M2, M4 und M5 (vgl. Bl. 28 – 29 d.A.) wendet.

Zur Begründung der Klage macht die Klägerin geltend, der Bescheid leide zunächst an einem erheblichen Begründungsmangel, da nicht erkennbar sei, auf welche Versagungsgründe die Behörde den Bescheid stütze.

Soweit das BfArM im Mängelschreiben auf ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nach § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG hinweise, sei dieser Versagungsgrund nicht gegeben. Der nach der Rechtsprechung des OVG Berlin und des Bundesverwaltungsgerichts erforderliche begründete Verdacht eines Kausalzusammenhangs zwischen der Anwendung des Arzneimittels und schädlichen immunologischen Wirkungen sei nicht dargelegt. Auch habe das BfArM die praktischen Anwendungserfahrungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel, das seit vielen Jahren unbeanstandet auf dem Markt sei, nicht berücksichtigt. Die Risikomaßnahmen der phytotherapeutischen HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea könnten wegen des Dosierungsabstandes in Höhe des 37- bzw. 264-fachen zur homöopathischen Dosierung nicht übertragen werden.

Die Beklagte stütze ihre Auffassung hauptsächlich auf einen Fallbericht in einer Veröffentlichung von S. Schwarz, et al. im Jahr 2000, an dem ein Echinacea-haltiges homöopathisches Injektionspräparat beteiligt gewesen sei. Dieser einmalige Fall rechtfertige aber nicht die hier vorgenommenen Einschränkungen der Anwendung, da das vorliegende Arzneimittel oral eingenommen werde und nicht ohne Warnhinweise im Handel sei. Vielmehr sei dieses toxikologisch unbedenklich, wie das vorgelegte Gutachten von Prof. Dr. Rudolf Bauer, Institut für pharmazeutische Wissenschaften, Graz, Österreich, vom 10.03.2013 über homöopathische Zubereitungen mit den Wirkstoffen Echinacea purpurea, angustifolia und pallida (Beiakte 5) belege.

Eine Gegenanzeige für Schwangere verstoße gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit, weil das eventuelle Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes auch durch den vorhandenen Hinweis auf die Rücksprache mit einem Arzt abgewendet werden könne. Die von der Beklagten angeführten Untersuchungen enthielten gerade keine konkreten Anhaltspunkte für Risiken in der Schwangerschaft. Vielmehr werde in den genannten Publikationen sowie in der HMPC-Monographie lediglich auf die beschränkte Datenlage hingewiesen. Das von der Beklagten angeführte Risiko von Spontanaborten sei aus einer Studie mit pflanzlichen Arzneimitteln in wesentlich höherer Dosierung (Gallo, 2000) abgeleitet, die nicht übertragbar sei. Bei der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels sei bisher kein Spontanabort gemeldet worden. Eine derartige Meldung wäre aber bei einem derart schwerwiegenden Ereignis mit großer Wahrscheinlichkeit erfolgt. Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Missbildungen sei in dieser Studie gerade verneint worden. In einem aktuellen Review von Perri et al., 2006, werde ebenfalls kein Hinweis auf ein teratogenes Risiko von Echinacea gefunden.

Eine Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation auf 10 Tage sei schon deshalb nicht erforderlich, weil bereits der im Anwendungsgebiet enthaltene differentialdiagnostische Hinweis auf die Inanspruchnahme eines Arztes bei länger anhaltenden Beschwerden, Atemnot, Fieber oder eitrigem oder blutigem Auswurf ausreichend und effektiver sei. Die Kommission D fordere in ihrer 16. Sitzung am 19.09.2001 lediglich eine Beschränkung der Anwendungsdauer auf 14 Tage. Aus den im Gutachten von Prof. Bauer genannten Publikationen folge ebenfalls keine Begrenzung der Anwendung auf 10 Tage, sondern allenfalls auf 8 Wochen. Eine neue Studie von Jawad et al., 2012 mit der Anwendung eines pflanzlichen Echinacea-Präparats über 4 Monate entkräfte die Beschränkung der Anwendungsdauer auf 10 Tage.

Die Einschränkung der Anwendung bei Personen mit atopischen Erkrankungen (Auflage M2) wegen des Risikos eines anaphylaktischen Schocks lasse sich mit den vorgelegten UAW-Meldungen nicht begründen. Diese beträfen pflanzliche Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten und darüber hinaus eine parenterale Darreichungsform, sodass sie nicht übertragbar seien. Insbesondere bei einem tatsächlich bestehenden Risiko eines anaphylaktischen Schocks wären wegen der Gefährlichkeit des Ereignisses UAW-Meldungen für das streitgegenständliche Arzneimittel zu erwarten.

Auch die genannten UAW-Meldungen für Echinacea-haltige homöopathische Arzneimittel seien nicht einschlägig. Insbesondere sei der im Jahr 1999 aufgetretene Fall einer Leukämie mit letalem Ausgang bei einem 6 Monate alten Säugling, der über 2 Monate ein Injektionspräparat mit einer Echinacea-Urtinktur erhielt, nicht vergleichbar. Kinder unter einem Jahr seien laut Auflage M2 von der Anwendung ausgeschlossen. Allenfalls könne bei Personen mit atopischen Erkrankungen auf das Risiko „allergischer Reaktionen“ hingewiesen werden.

In der mündlichen Verhandlung haben die Beteiligten sich über Teile der Auflagen M1, M2, M4, M5 sowie die Anwendungsdauer geeinigt. Die Teilversagung bezüglich der Anwendungsdauer wurde im Umfang der Einigung aufgehoben, im Übrigen von der Klägerin akzeptiert. Die Texte der Gebrauchsinformation sollen nach dem übereinstimmenden Willen der Beteiligten nunmehr wie folgt lauten:

M1, letzter Satz: „Aus grundsätzlichen Erwägungen ist L. nicht anzuwenden bei fortschreitenden Systemerkrankungen (wie Tuberkulose, Sarkoidose), systemischen Erkrankungen des weißen Blutzellsystems (z.B. Leukämie bzw. Leukämie-ähnlichen Erkrankungen), Autoimmunerkrankungen (entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes – Kollagenosen – , multipler Sklerose), Immundefizienz (AIDS/HIV-Infektionen), Immunsuppression (z.B. nach Organ- oder Knochenmarktransplantation), schweren chronischen Viruserkrankungen.

M2: „Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut (Echinacea) wurden in Einzelfällen allergische Reaktionen, wie z.B. Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall beobachtet.

Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Neurodermitis, allergisches Asthma, Heuschupfen) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko allergischer Reaktionen. Deshalb sollte H. von Patienten mit atopischen Erkrankungen nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden.

M4: „Sollten die Beschwerden länger als 14 Tage andauern, sollte ein Arzt aufgesucht werden.“

M5: „In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.“

Der weitere Text in Auflage M5, Absatz 1, Sätze 2 und 3 wurde unter dem Punkt „Nebenwirkungen“ gestrichen und in geänderter Formulierung einvernehmlich unter den Punkt „Vorsichtsmaßnahmen“ als Sätze 2 und 3 verlagert (siehe oben M2: „Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen ...“).

Die Auflage M5 wurde von der Beklagten hinsichtlich der Angaben im Absatz 2 durch Prozesserklärung abgeändert. Diese Angaben wurde unter dem Punkt „Nebenwirkungen“ gestrichen und als Sätze 4 und 5 in geänderter Formulierung dem Text unter „Vorsichtsmaßnahmen“ angefügt. Dieser Text lautet jetzt wie folgt:

„Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

Mit der Änderung und Umplatzierung des 2. Absatzes der Auflage M5 (Autoimmunerkrankungen, Verminderung der weißen Blutzellen) sowie der Aufrechterhaltung der Gegenanzeige für Schwangere konnte sich die Klägerin nicht einverstanden erklären.

Die Klägerin beantragt nunmehr,

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Verlängerungsbescheides vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011, soweit dort die Anwendung in der Schwangerschaft versagt worden ist, zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden,

die Auflage M1 aufzuheben, soweit dort die Aufnahme einer Gegenanzeige für die Anwendung in der Schwangerschaft angeordnet worden ist,

die von der Beklagten geänderte Auflage M5 aufzuheben, soweit die Angaben im 2. Absatz unter den Punkt „Vorsichtsmaßnahmen“ verlagert worden sind und folgende Formulierung erhalten haben: „Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Teilversagungen seien wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG zu Recht erfolgt. Die Beklagte habe ernst zu nehmende Anhaltspunkte dafür vorgetragen, dass die Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren, bestimmten Vorerkrankungen und die Anwendung über mehr als 10 Tage in der Selbstmedikation mit schädlichen Wirkungen verbunden sei.

Die Wirkungen von Echinacea bei Schwangeren seien bislang nur unzureichend erforscht. Es lägen lediglich Daten zu ca. 200 Schwangeren vor (Gallo M et al. 2000). Diese Fallzahl sei aus statistischen Gründen für eine Risikoabschätzung nicht ausreichend. Zur Feststellung einer häufigen Nebenwirkung seien mindestens 300 Probanden erforderlich. In der Studie sei die Zahl der Spontanaborte (13) in der Verumgruppe doppelt so hoch gewesen wie in der Placebogruppe (7). In tierexperimentellen Untersuchungen an Nagern seien Hinweise auf negative Wirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung festgestellt worden (Chow G et al. 2006, Barcz E et al. 2007, Gutachten Prof. Bauer, S. 52 unter Hinweis auf Wasiutynski et al. 2009). In den inzwischen publizierten weiteren HMPC-Monographien zu Echinacea pallida, radix, zu Echinacea purpurea, radix und zu Echinacea angustifolia, radix werde die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wegen ungenügender Datenlage nicht empfohlen. Die Annahme von Prof. Bauer, dass pflanzliche Zubereitungen und homöopathische Urtinkturen nicht vergleichbar seien, sei eine reine Vermutung.

Auch die Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation sei nicht zu beanstanden. Bereits die Kommission D habe in ihrer 16. Sitzung am 19.09.2001 dafür plädiert, die Anwendungsdauer aller homöopathischen Arzneimittel, die Echinacea in Urtinktur oder D1 enthielten, auf 2 Wochen zu beschränken. Im Assessment Report vom 06.03.2008 sei die Begrenzung der Anwendung auf 10 Tage im Hinblick auf die Heilwirkung bei Erkältungskrankheiten festgelegt worden.

Bei Personen mit atopischen Erkrankungen bestehe ein erhöhtes Risiko eines anaphylaktischen Schocks (Auflage M2). Dem BfArM lägen 7 UAW-Meldungen über das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks in Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea vor. Weitere Meldungen lägen zu allergischen Nebenwirkungen vor (9 x Urtikaria, 8 x allergische Reaktion, 7 x Ausschlag). Das Fehlen präparatespezifischer Nebenwirkungsmeldungen beweise nicht, dass diese Reaktionen bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel nicht auftreten könnten. Zur Auslösung allergischer Reaktionen genügten auch sehr geringe Mengen der allergenen Substanz, sodass diese Risiken auch bei homöopathischen Arzneimitteln nicht auszuschließen seien.

Der Nebenwirkungshinweis auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (Auflage M5) sei berechtigt. In der Literatur sei in vier Fällen über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen ( 2 x Autoimmunhepatitis, Pemphigus vulgaris, Sjögren Syndrom) nach der Einnahme von Echinacea berichtet worden, die in die Datenbank des BfArM aufgenommen worden seien. Ein weiterer Fall (Encephalomyelitis) werde in der Publikation von Schwarz S et al., 2000 beschrieben. Auch der Gutachter Prof. Bauer berichte über einen Fall des Auftretens eines Erythema nodosum (Soon SL, Crawford FI, 2001).

Im Assessment Report des HMPC zu E. pallida radix und E. angustifolia radix werde die Anwendung der Arzneimittel wegen der immunstimulierenden Wirkung bei fortschreitenden systemischen Erkrankungen wie Tuberkulose, Krankheiten des weißen Blutzellsystems, Kollagenosen, Multiple Sklerose, AIDS , HIV-Infektionen und anderen Immunerkrankungen nicht empfohlen.

Auch bei homöopathischen Arzneimitteln lägen dem BfArM zwei UAW-Meldungen vor. Bei einem Fall sei nach der topischen Anwendung eines Kombinationsarzneimittels mit Echinacea in Urtinktur bzw. rechnerisch D1 eine Urtikaria aufgetreten. In einem weiteren Fall sei ein 6 Monate alter Säugling nach der 2-monatigen Anwendung eines Kombinationsarzneimittels mit einer Echinacea Urtinktur an Leukämie erkrankt und verstorben.

Die von der Klägerin genannten Studien von Perri et al. 2006 und von Jawad et al. 2012 seien nicht geeignet, die Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu belegen. Bei der Studie von Perri handele es sich um eine Literaturrecherche, die allein auf der schon bewerteten Studie von Gallo mit 200 Schwangeren beruhe. Die Studie von Jawad, insbesondere die aufgetretenen Nebenwirkungen, könnten mangels Rohdaten nicht bewertet werden. In der Verumgruppe sei es zu einer größeren Zahl von Studienabbrechern gekommen (30) als in der Placebogruppe (14).

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die weiteren von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das Verfahren in entsprechender Anwendung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Hinblick auf die noch streitige Teilversagung der Zulassungsverlängerung für die Anwendung bei Schwangeren ist die Klage als Verpflichtungsklage zulässig und begründet. Der Bescheid des BfArM vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011 ist hinsichtlich der ausgesprochenen Teilversagung für Schwangere rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat daher einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Rechtsgrundlage für den Anspruch der Klägerin ist § 105 Abs. 4 f Satz 1 2. Halbsatz in Verbindung mit § 31 Abs. 3 AMG. Danach ist die Nachzulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 7 oder 8 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. Diese Vorschriften sind entsprechend anzuwenden, wenn lediglich eine Teilversagung im Hinblick auf die Anwendung des Arzneimittels bei einer bestimmten Personengruppe, hier bei Schwangeren, im Streit ist.

Maßgeblich für die Frage, ob der Klägerin nach dieser Vorschrift ein Anspruch auf Verlängerung zusteht, ist die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung; dies gilt für den Verlängerungsantrag ebenso wie für erstmalige Anträge auf Zulassung oder Nachzulassung und ergibt sich aus dem für Verpflichtungsklagen allgemein geltenden Grundsatz sowie dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29.01.2014 - 13 A 2730/12 -, juris.

Die Voraussetzungen des § 31 Abs. 3 AMG für die Verlängerung der Nachzulassung sind auch hinsichtlich der Anwendung bei Schwangeren erfüllt.

Die Klägerin hat rechtzeitig einen Antrag auf Verlängerung gestellt. Nach § 141 Abs. 6 Satz 2 in Verbindung mit § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 06.09.2005 geltenden Fassung gilt hier eine Frist von drei Monaten vor Ablauf von fünf Jahren seit der Erteilung der Zulassung, die die Klägerin mit ihrem Antrag vom 16.12.2002 eingehalten hat.

Der Verlängerung der Zulassung für die Personengruppe der schwangeren Frauen steht weder einer der in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG aufgeführten Versagungstatbestände entgegen, noch sind die Voraussetzungen für eine Rücknahme oder einen Widerruf ersichtlich. Insbesondere greift der Versagungsgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG), auf den die angefochtenen Bescheide allein gestützt sind, nicht ein.

Die Beklagte hat nicht hinreichend dargelegt, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei einer Anwendung des streitbefangenen Arzneimittels durch schwangere Frauen ungünstig ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Abs. 27 Buchstabe a. Dies ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Das Verhältnis muss ungünstig sein, das bedeutet, dass die Risiken gegenüber den positiven Wirkungen überwiegen müssen. Ein Risiko im Sinne des Arzneimittelgesetzes erfordert allerdings ebenso wenig wie der Begriff des bedenklichen Arzneimittels (§ 5 AMG) die sichere Erwartung schädlicher Nebenwirkungen. Es genügt der begründete Verdacht, es könne vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen

- vgl. BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 -, juris -,

sei es aufgrund arzneimittelspezifischer oder für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse,

vgl. BVerwG, Beschluss vom 12.06.2012 - 3 B 88.11 -, juris.

Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jede unerwünschte Folge

- vgl. OVG NRW, Urteil vom 29.01.2014 - 13 A 2730/12 -, a.a.O. - ,

einschließlich der spezifischen Risiken einer bestimmten Therapierichtung, deren Besonderheiten gem. §§ 105 Abs. 4 f Satz 2, 25 Abs. 2 Satz 4 AMG zu berücksichtigen sind,

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 -, juris.

Darlegungs- und materielle Beweislast für das Vorliegen des Versagungsgrundes liegen bei der Behörde, wobei der tatsächliche Nachweis eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlangt wird,

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 -, a.a.O.

Sie muss nachvollziehbar festgestellte Risiken des Arzneimittels anhand von ernstzunehmenden Erkenntnissen darlegen, die zumindest den Verdacht vermehrt vorkommender schädlicher Nebenwirkungen begründen. Hierbei genügt es nicht, auf die Ergebnisse von Untersuchungen hinzuweisen, die auf eine keimschädigende Wirkung beliebiger Echinacea-Zubereitungen hindeuten. Vielmehr muss dargelegt werden, dass sich aus den genannten Untersuchungen eine gewisse Wahrscheinlichkeit dafür ergibt, dass von dem konkreten Arzneimittel und der darin eingesetzten Wirkstoffmenge relevante Risiken für schwangere Frauen oder ungeborene Kinder ausgehen. Hierbei müssen auch die Anwendungserfahrungen mit dem seit Jahrzehnten im Verkehr befindlichen Arzneimittel und anderen Wirkstoffzubereitungen berücksichtigt werden,

vgl. OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34.97 - ; OVG NRW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - ; Urteile vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - , vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - und vom 18.05.2010 - 3 C 25/09 - .

Bei Berücksichtigung dieses Maßstabes hat die Beklagte nicht hinreichend darlegen können, dass das Arzneimittel in der beantragten Dosierung bei der Anwendung in der Schwangerschaft Risiken aufweist, die in einem ungünstigen Verhältnis zu seinem Nutzen stehen. Vielmehr kann lediglich festgestellt werden, dass zur Beurteilung einer sicheren Anwendung in der Schwangerschaft keine ausreichenden Daten vorliegen. Das rechtfertigt jedoch im Verlängerungsverfahren, in dem der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nicht eingreift, nicht die Versagung für diese Personengruppe, sondern lediglich einen entsprechenden Warnhinweis.

Die Beklagte hat sich zur Begründung der von ihr angenommenen Risiken in erster Linie auf die Gemeinschaftsmonographien des HMPC vom 08.05.2008 – EMEA/HMPC/104945/2006 Corr.1 - zu „Echinacea purpurea (L.) Moench, herba recens, vom 16.07.2009 – EMEA/HMPC/332350/2008 - zu „Echinacea pallida (Nutt.) radix“, vom 11.03.2010 – EMA/HMPC/577784/2008 – zu „Echinacea purpurea (L.) Moench, radix und vom 27.03.2012 – EMA/HMPC/688216/2008 – zu „Echinacea angustifolia DC. radix“ berufen. Aus diesen Empfehlungen des Arbeitsausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der europäischen Arzneimittelagentur EMA ergeben sich jedoch keine tragfähigen Anhaltspunkte für die Annahme von Arzneimittelrisiken des streitgegenständlichen Arzneimittels in der Schwangerschaft.

Die gemeinschaftlichen Pflanzenmonographien nach Art. 16 h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. Nr. L 311/67 vom 28.11.2001) in der Fassung der Änderungsrichtlinie 2004/24/EG vom 31.03.2004 (ABl. Nr. L 136/85 vom 30.04.2004) haben keine rechtsverbindliche Wirkung im nationalen Zulassungs- oder Verlängerungsverfahren. Sie sind aber, ebenso wie die früheren Monographien der Aufbereitungskommissionen im Anwendungsbereich des AMG, als antizipierte Sachverständigengutachten einzuordnen, die eine Aussage zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit pflanzlicher Arzneimittel auf der Grundlage einer umfassenden wissenschaftlichen Recherche treffen. Sie spiegeln daher den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand wieder,

vgl. VG Köln, Urteil vom 06.07.2011 - 7 K 8612/09 - ; BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 - , PharmR 2010, 192 zu den Monographien der Kommission D mit weiteren Nachweisen.

Zwar wäre es unter Umständen möglich, aus diesen Empfehlungen Hinweise für Arzneimittelrisiken auch bei dem hier vorliegenden homöopathischen Arzneimittel abzuleiten, obwohl die vier oben genannten Pflanzenmonographien sich nur auf bestimmte pflanzliche Zubereitungen aus Echinacea beziehen und nicht auf homöopathische Urtinkturen oder Verdünnungen. Dies erscheint im vorliegenden Fall nicht von vornherein ausgeschlossen, weil das streitgegenständliche Kombinationspräparat den Frischpflanzenstoff Echinacea in einer Menge enthält, die zwar deutlich niedriger ist als in pflanzlichen Zubereitungen, aber immerhin 10 % der Arzneimittelmenge ausmacht ( 10 ml der beiden Urtinkturen in 100 ml Tropfen). Die Stoffmenge entspricht also rechnerisch einer Verdünnung der Potenzierungsstufe D1 bzw. liegt bei 303 mg Frischpflanzenstoff pro Tagesdosis und damit noch in einem Bereich, in dem mit pharmakologischen Wirkungen gerechnet werden muss,

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, Institut für pharmazeutische Wissenschaften, Graz, Österreich, Gutachten vom 10.03.2013, S. 70 (Beiakte 5).

Auch enthalten die homöopathischen Urtinkturen nach der Herstellungsanweisung im HAB Bestandteile der in den oben angegebenen Monographien beschriebenen Pflanzenstoffe. Für die Urtinktur Echinacea HAB werden die ganzen Pflanzen (also einschließlich der Wurzel = radix) von Echinacea angustifolia DC. und/oder Echinacea pallida (Nutt.) verwendet. Für die Urtinktur Echinacea purpurea HAB werden die frischen, oberirdischen Teile von E. purpurea (L.) Moench verarbeitet,

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 1, 2 (Beiakte 5).

Demnach können die oben genannten Pflanzenmonographien des HMPC vom 08.05.2008, vom 16.07.2009 und vom 27.03.2012 für die Beurteilung des vorliegenden Arzneimittels herangezogen werden.

100

Konkrete Anhaltspunkte für Arzneimittelrisiken bei Schwangeren ergeben sich jedoch weder aus den Pflanzenmonographien noch aus den zugrundeliegenden Bewertungsberichten, insbesondere nicht aus dem umfassenden Bewertungsbericht zu Echinacea purpurea (L.) Moench, Herba recens vom 06.03.2008 (Assessment Report EMEA/HMPC/104918/2006, Beiakte 4). In der Monographie vom 08.05.2008 heißt es zur Anwendung in der Schwangerschaft unter Ziff. 4.6, begrenzte klinische Daten (einige Hundert exponierte Schwangere) zeigten keine schädlichen Wirkungen von Echinacea auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus bzw. des neugeborenen Kindes. Daten zum Immunsystem des neugeborenen Kindes seien nicht verfügbar. Andere relevante epidemiologische Daten seien nicht verfügbar. Daher werde die Anwendung in der Schwangerschaft wegen der ungenügenden Datenlage nicht empfohlen, es sei denn, auf Rat eines Arztes.

101

In den späteren Monographien heißt es zu diesem Punkt nur noch, die Sicherheit in der Schwangerschaft sei nicht belegt. Wegen ungenügender Daten sei die Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

102

Für eine Versagung wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses lässt sich somit den Monographien keine Aussage entnehmen. Vielmehr wird dort ausschließlich auf die mangelhafte Datenlage abgestellt. Dies wird durch den Assessment Report vom 06.03.2008 bestätigt, in dem unter Ziff. 3.2.1 die Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit aus der Studie von Gallo et al., 2000, der Befragung von Nordeng und Havnen, 2004, dem Review von Perri et al., 2006, und dem Tierversuch von Chow et al., 2006, ausgewertet werden. Aus keiner dieser Untersuchungen wurde ein erhöhtes teratogenes Risiko (Missbildungsrisiko) oder anderes Risiko durch die Einnahme von E. abgeleitet.

103

Soweit sich die Beklagte auf drei Tierversuche beruft, die eine keimschädigende Wirkung nahelegen sollen, enthalten auch diese Ergebnisse keine ernstzunehmenden Anhaltspunkte für eine schädliche Wirkung des vorliegenden Arzneimittels in der Schwangerschaft. Die Beklagte führt in diesem Zusammenhang die Publikationen von Chow et al., 2006 (Beiakte 4), von Barcz, 2007 (Beiakte 4), und eine Untersuchung von Wasiutynski, 2009, auf, die im Gutachten von Prof. Bauer (S. 52, Beiakte 5) erwähnt wird. Bei der Untersuchung von Chow an trächtigen Mäusen wurde eine Reduktion der Zahl der lebensfähigen Feten um 50 % gegenüber der Kontrollgruppe gefunden. Auch bei der Untersuchung von Barcz an trächtigen Mäusen war die Zahl der Feten geringfügig vermindert, ohne dass der Unterschied jedoch statistisch relevant war.

104

Darüber hinaus wurde in den genannten Versuchen eine Reduzierung der Zahl der weißen und roten Blutkörperchen in der Milz (Chow, 2006) sowie eine Verminderung der Wachstumsfaktoren VEGF und bFGF, die für die Angiogenese (Bildung der Blutgefäße) beim Embryo eine Rolle spielen, sowie ein Einfluss auf die Zahl der gebildeten Blutgefäße festgestellt (Barcz, 2007). In der Untersuchung von Wasiutynski konnte eine signifikante Verminderung des Wachstumsfaktors VEFG in L1-Sarkomgewebe der Maus festgestellt werden. Die Bildung der Blutgefäße im Embryonalstadium steht in Zusammenhang mit möglichen Organmissbildungen.

105

Die Beklagte macht jedoch keine Ausführungen dazu, ob diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden können und welchen Aussagewert die einzelnen Untersuchungen haben. Dazu hätte aber Anlass bestanden. Nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen sind die teratogenen Wirkungen eines Stoffes artspezifisch; sie variieren beträchtlich zwischen unterschiedlichen Arten von Säugetieren bzw. zwischen Säugetieren und Menschen,

106

vgl. Sarkar und Koren, „The Use of Echinacea in Pregnancy and Lactation: A critical Review”, 2004; Wikipedia, “Thalidomid”, Schädigungen durch Thalidomid, Abruf vom 09.09.2014.

107

Daher sind Tierversuche nur eingeschränkt geeignet, reproduktive Wirkungen eines Stoffs beim Menschen zu begründen. Darüber hinaus ist unklar und von der Beklagten nicht dargelegt worden, ob die in den Tierversuchen eingesetzten Echinacea-Zubereitungen in Art und Menge mit der Dosierung des streitgegenständlichen Arzneimittels verglichen werden können. Schließlich ergeben sich erhebliche Zweifel, ob die methodische Durchführung und Auswertung der Versuche eine belastbare Aussage ermöglichen. Dies gilt schon wegen der geringen Zahl der eingesetzten Tiere in den untersuchten Vergleichsgruppen (teilweise nur 2 – 3 Tiere). Die Ergebnisse waren teilweise nicht signifikant oder widersprüchlich. Auch hat der Berichterstatter des HMPC aus dem vorliegenden Tierversuch von Chow et al., 2006, keine Risiken für die Schwangerschaft abgeleitet (Assessment Report vom 06.03.2008, Ziff. 3.2.1, S. 28, Beiakte 4).

108

Gegen die Annahme, dass die beobachtete Änderung bei den Wachstumsfaktoren der Angiogenese auf ein erhöhtes Risiko von Organmissbildungen hindeutet, spricht schließlich der Umstand, dass in der klinischen Studie von Gallo in der Echinacea-Gruppe keine vermehrten Missbildungen festgestellt wurden.

109

Bei der Studie wurden 206 schwangere Frauen, die während der Schwangerschaft (112 im ersten Trimester) verschiedene Echinacea-Produkte eingenommen hatten, hinsichtlich der Zahl der Lebendgeburten, der Geburtsmethode, des mütterlichen Gewichts, des Geburtszeitpunkts, des Geburtsgewichts des Kindes, des „fetal distress“ (Gefahrenzustand vor oder während der Geburt) und der größeren und kleineren Missbildungen mit einer Kontrollgruppe von schwangeren Frauen verglichen, die Echinacea nicht verwendet hatten. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Parametern in den Gruppen festgestellt werden. Insbesondere war die Zahl der schweren Missbildungen gleich hoch und es zeigten sich keine Häufungen von speziellen Missbildungen in der Verumgruppe. Dies spricht gegen ein teratogenes Risiko von Echinacea-Präparaten.

110

Zwar fällt bei den Studienergebnissen auf, dass die Zahl der Spontanaborte (Fehlgeburten) in der Echinaceagruppe mit 13 doppelt so hoch war wie in der Kontrollgruppe (7). Dieses Kriterium wurde in der statistischen Auswertung nicht berücksichtigt und von den Autoren nicht bewertet. Es könnte jedoch darauf hindeuten, dass Echinacea-Zubereitungen möglicherweise Fehlgeburten auslösen oder fördern könnten. Hinzu kommt, dass auch bei den oben zitierten Tierversuchen eine Reduzierung der Zahl lebensfähiger Feten beobachtet werden konnte. In der vorgelegten Literatur wird diskutiert, ob die in Tierversuchen festgestellte Erhöhung der Zahl der natürlichen Killerzellen durch die Einnahme von Echinacea für eine frühe Abstoßung des Fötus verantwortlich sein könnte,

111

vgl. z. B. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O.,Gutachten vom 10.03.2013, S. 53 (Beiakte 5.

112

Diese Ergebnisse haben jedoch weder im Assessment Report vom 06.03.2008, in dem die Studie von Gallo berücksichtigt wurde (Ziff. 2.3.1, S. 27), noch in der nachfolgenden wissenschaftlichen Literatur zu der Annahme geführt, dass Echinacea-Zubereitungen das Risiko für eine Fehlgeburt erhöhen. Vielmehr wird lediglich auf die begrenzte Zahl der Schwangeren in der Studie hingewiesen und festgestellt, dass die Sicherheit von Echinacea in der Schwangerschaft nicht hinreichend belegt ist,

113

vgl. Perri et al., 2006, Bl. 124 d. A.; Sarkar und Koren, 2004, S. 219 (Beiakte 4); Charrois et al., 2006, S. 386 (Beiakte 4); Nordeng und Havnen, 2004, S. 373 (Beiakte 4): nicht schädlich in der Schwangerschaft.

114

Es ist denkbar, dass die erhöhte Anzahl der Aborte in der Studie in der Echinacea-Gruppe möglicherweise deshalb nicht als Risikofaktor eingeordnet worden ist, weil die Fehlgeburtsrate in der Verumgruppe bei 6,3 % lag und sich damit noch innerhalb der durchschnittlichen Fehlgeburtsrate von 15 % bewegt,

115

vgl. Universitätsklinikum Bonn, Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, „Häufigkeit und Risiko von Fehlgeburten“, auf www.kinderwunsch-uni-bonn.de.

116

Da Fehlgeburten häufig sind und zahlreiche, natürliche Ursachen haben können, die größtenteils aus einer genetischen Störung des Embryos/Fötus, Krankheiten der Mutter, verschiedenen immunologischen Störungen oder äußeren Einwirkungen resultieren, kann ein Zusammenhang der Abortrate in der Verumgruppe mit der Einnahme von Echinacea nicht festgestellt werden. Diese Überlegungen konnte die Beklagte auch in der mündlichen Verhandlung nicht entkräften.

117

Die in der Literatur angestellte Vermutung, dass eine Vermehrung der natürlichen Killerzellen durch die Einnahme von Echinacea eine Abstoßung des Embryos/Fötus verursachen könne, ist bisher nur theoretischer Natur und in der medizinischen Wissenschaft umstritten,

118

vgl. Prof. Dr. med. Frank Nawroth, „Natürliche Killerzellen(NK-Zellen) und Fortpflanzung“ auf www.amedes-experts-hamburg.de.

119

Wenn bereits aufgrund des vorliegenden Erkenntnismaterials und der Bewertung des HMPC ein Gesundheitsrisiko für Mutter oder Kind durch die Einnahme von pflanzlichen Echinacea-Zubereitungen bisher nicht festgestellt werden konnte, sind erst recht im hier maßgeblichen Dosisbereich keine schädlichen Wirkungen zu erwarten. Dieser liegt nach den Berechnungen der Beklagten im Verhältnis 1 : 26 – 59 unter den Wirkstoffmengen der pflanzlichen Presssäfte.

120

Für eine schädliche Wirkung des streitgegenständlichen Präparats in der Schwangerschaft gibt es insbesondere aufgrund der bisherigen Anwendungserfahrungen keinerlei Anhaltspunkte. Hierbei fällt es ins Gewicht, dass für das streitgegenständliche Mittel keine Meldungen über schädliche Wirkungen vorliegen, insbesondere keine Meldungen über Missbildungen oder Fehlgeburten nach der Einnahme in der Schwangerschaft. Auch für pflanzliche Präparate liegen Spontanberichte zu derartigen Nebenwirkungen nicht vor. Dies kann nicht allein auf ein „Underreporting“ zurückgeführt werden. Eine Fehlgeburt oder die Geburt eines Kindes mit Fehlbildungen ist ein einschneidendes Ereignis. Seit dem Contergan-Skandal Anfang der 1960er Jahre ist schwangeren Frauen in Deutschland auch bewusst, dass die Einnahme von Arzneimitteln in der Schwangerschaft für das ungeborene Kind schädlich sein kann. Nicht zuletzt wird in den Gebrauchsinformationen aller Arzneimittel darauf hingewiesen. Es erscheint unwahrscheinlich, dass schädliche Wirkungen von Echinacea-Zubereitungen in der Schwangerschaft bisher unentdeckt oder ungemeldet geblieben sein sollten.

121

Dies gilt insbesondere vor dem Hintergrund, dass Echinacea-Produkte zur Behandlung von Erkältungskrankheiten in Europa und Nordamerika sehr verbreitet sind und millionenfach eingenommen werden. Auch von schwangeren Frauen werden diese Produkte in hoher Zahl angewendet, weil man das Präparat wegen seiner pflanzlichen Herkunft für sicher hält. Bei Befragungen wurde festgestellt, dass bis zu 20 % der Frauen Echinacea in der Schwangerschaft einsetzen,

122

vgl. Nordeng et al., 2004, S. 375, Table 2 (22,9 % von 400 befragten norwegischen Frauen), Sarkar/Koren, 2004, S. 216: „...one oft the most popular herbal remedies in pregnancy“; Cuzzolin et al., 2010, S. 1153 Table 2 (9,2 % von 392 befragten italienischen Frauen); Gallo, 2000, S. 3141 „... echinacea is being used by millions in North America“.

123

Da sowohl pflanzliche als auch homöopathische Zubereitungen aus Echinacea bereits seit Jahrzehnten unbeanstandet auch von Schwangeren angewendet werden, und diese Verwendung laut der Studie von Gallo bei einer limitierten Zahl von Schwangeren nicht zu einem vermehrten Risiko von Fehlbildungen oder Fehlgeburten gegenüber der natürlichen Rate dieser Erscheinungen geführt hat, sind derzeit ernsthafte Anhaltspunkte für schädliche Wirkungen bei einer Einnahme in der Schwangerschaft nicht ersichtlich,

124

vgl. auch OVG NRW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - ; Urteile vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - und vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - .

125

Die von der Beklagten angeführten Tierversuche sind wegen ihrer begrenzten Aussage aus den oben dargelegten Gründen nicht geeignet, eine hinreichende Wahrscheinlichkeit einer schädlichen Wirkung für schwangere Frauen oder ungeborene Kinder zu begründen. Der Umstand, dass wegen fehlender oder unvollständiger Daten eine Gefahr schädlicher Wirkungen auch nicht ausgeschlossen werden kann, reicht für die Annahme eines Risikos nicht aus.

126

Im Übrigen ist die Teilversagung der Anwendung in der Schwangerschaft auch nicht erforderlich und damit unverhältnismäßig, weil der angenommenen Unsicherheit durch den von der Klägerin bereits beantragten Hinweis „Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden.“ hinreichend begegnet werden kann. Damit wird die schwangere Anwenderin auf den zutreffenden Umstand hingewiesen, dass die Sicherheit in der Schwangerschaft bisher nicht bewiesen werden kann und daher eine eigenverantwortliche Risikoabwägung mit Hilfe des Arztes erfolgen soll. Damit kann eine unbedachte oder ungerechtfertigte Behandlung in der Schwangerschaft mit hinreichender Sicherheit vermieden werden. Dieser Hinweis wird auch in der Gemeinschaftsmonographie vom 08.05.2008 vorgeschlagen und damit vom zuständigen Arbeitsausschuss der EMA für ausreichend gehalten. Die späteren Monographien enthalten zwar strengere Formulierungen; hierfür ist aber keine Begründung ersichtlich.

127

Die Klage auf Aufhebung der Auflage M1, soweit diese eine Gegenanzeige für Schwangere anordnet, ist als Anfechtungsklage statthaft und begründet. Die Auflage ist insoweit rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

128

Da sie der Umsetzung der Teilversagung für Schwangere in der Gebrauchsinformation dient und die Teilversagung, wie ausgeführt, rechtswidrig ist, kann auch die angeordnete Gegenanzeige in der Gebrauchsinformation keinen Bestand haben und ist daher aufzuheben.

129

Die Klage auf Aufhebung der in der mündlichen Verhandlung geänderten Auflage M5, soweit sie nunmehr unter dem Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen“ den folgenden Text anordnet:

130

„Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

131

ist zwar zulässig, aber unbegründet. Es handelt sich hierbei um eine nach § 91 VwGO sachdienliche und zulässige Klageänderung, der die Beklagte auch nicht widersprochen hat. Der Antrag ist als Anfechtungsantrag statthaft, hat jedoch in der Sache keinen Erfolg. Die Auflage ist in dieser geänderten Form rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

132

Ermächtigungsgrundlage für den Erlass von Auflagen zur Gestaltung des Textes der Gebrauchsinformation ist § 28 Abs. 2 Nr. 2 a) in Verbindung mit Nr. 1 a) AMG. Danach kann das BfArM Auflagen anordnen, um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht. Insbesondere können Hinweise und Warnhinweise vorgeschrieben werden, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit zu verhüten. Gemäß § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 d) AMG muss die Packungsbeilage Warnhinweise enthalten, wenn dies durch Auflage der zuständigen Bundesoberbehörde angeordnet worden ist. Diese Regelung entspricht Art. 59 Abs. 1 Nr. c) iv) der Richtlinie 2001/83/EG, wonach die Packungsbeilage besondere Warnhinweise enthalten muss, wenn diese vor Einnahme des Arzneimittels bekannt sein müssen.

133

Der angefochtene Warnhinweis auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea-haltigen Arzneimitteln ist in der nun geänderten Form geeignet, erforderlich und angemessen, um Gesundheitsgefahren abzuwenden.

134

Die Beklagte hat hinreichend dargelegt, dass die Gefahr der Auslösung einer Autoimmunerkrankung, gegebenenfalls im Zusammenwirken mit anderen Ursachen, durch die Einnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Zwar besteht nur eine äußerst geringe Wahrscheinlichkeit, dass bei bestimmungsgemäßer Anwendung des vorliegenden Arzneimittels eine Autoimmunerkrankung auftreten kann. Entsprechende Nebenwirkungsmeldungen für das Arzneimittel liegen nicht vor. Auch sind aus klinischen Studien mit pflanzlichen Zubereitungen aus Echinacea autoimmune Reaktionen auf die Medikamenteneinnahme nicht bekannt. Vielmehr ist die Nebenwirkungsrate gering (5 %); in erster Linie treten gastrointestinale Beschwerden und allergische Reaktionen in Form von Hautausschlägen, Nesselsucht, Juckreiz, Brennen, etc. auf. Diese Beschwerden sind in der Regel in leichter und vorübergehender Form anzutreffen,

135

vgl. Assessment-Report vom 06.03.2008 – EMEAHMPC/104918/2006, S. 33 (Beiakte 4); Prof. Dr. Rudolf Bauer,a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 55 ff. (Beiakte 5).

136

Nur in seltenen, besonders gelagerten Einzelfällen, und insbesondere bei pflanzlichen Presssäften, die intravenös oder oral angewendet wurden, wurde über einen anaphylaktischen Schock, und damit über einen schwerwiegenden Fall einer Überreaktion des Immunsystems, berichtet,

137

vgl. die vom BfArM vorgelegten UAW-Meldungen mit den Fall-Nr. 96901518, 93003965, 89007391, 84004056 und 84001131 (intravenöse Anwendung) sowie Fall-Nr. 09021256 und 85002526 (orale Anwendung), Beiakte 4.

138

Auch die vom BfArM vorgelegten Fallberichte, die Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea-haltigen Arzneimitteln zum Gegenstand haben, betreffen nur wenige Einzelfälle mit unterschiedlichen Krankheitsausprägungen,

139

nämlich einen Fall eines Erythema nodosum (Soon, Crawford 2001), 2 Fälle einer Immunothrombozytopenie (BfArM, Assessment Report vom 08.03.2008, S. 34), ein Fall eines Sjögren-Syndroms (Logan, 2003), ein Fall eines Pemphigus vulgaris (Lee und Werth, 2004) und zwei Fälle einer Autoimmunhepatitis (Barski et al., 2008, Kocaman et al., 2008),

140

vgl. zu allen Fällen: Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 58 ff. (Beiakte 5).

141

Insbesondere ist unter diesen Fallberichten nur ein einziger Fall, der eine homöopathische Zubereitung in einem Kombinationspräparat betraf, die über 7 Wochen angewendet wurde,

142

vgl. Schwarz et al., 2000, „Disseminierte Enzephalomyelitis“ (Autoimmunerkrankung mit Verbindung zur Multiplen Sklerose) ,Beiakte 4.

143

Diese wenigen, sehr heterogenen Fallberichte sind zwar nicht geeignet, eine hinreichende Wahrscheinlichkeit dafür anzunehmen, dass es auch bei dem vorliegenden Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu ähnlichen Reaktionen kommen kann. Der ursprünglich im Abschnitt „Nebenwirkungen“ enthaltene Hinweis auf Autoimmunerkrankungen gemäß Auflage M5 ist daher rechtswidrig gewesen.

144

Gleichwohl kann eine entfernte Möglichkeit, dass Echinacea-Produkte einen Beitrag zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen leisten, derzeit nicht ausgeschlossen werden. Die theoretische Annahme des BfArM, dass Autoimmunerkrankungen durch einen Wirkstoff, der das Immunsystem stimuliert, ausgelöst oder gefördert werden können, erscheint nachvollziehbar. Eine Autoimmunerkrankung zeichnet sich dadurch aus, dass das Immunsystem irrtümlich eigene Körperzellen attackiert, die normalerweise vom Immunsystem erkannt und toleriert werden. Es handelt sich somit um eine Überreaktion oder Falschreaktion des Immunsystems. Wodurch Autoimmunerkrankungen verursacht werden, ist bisher in der Wissenschaft nicht geklärt. Verschiedene Entstehungstheorien werden diskutiert,

145

vgl. Wikipedia, „Autoimmunerkrankung“; Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 2012, „Autoimmunität“, „Autoimmunkrankheiten“.

146

Da auch das Immunsystem selbst auf einem komplizierten Netzwerk von Organen, bestimmten Zellen und Molekülen beruht, dessen Zusammenspiel bisher nicht in allen Einzelheiten erforscht ist, kann derzeit nicht beurteilt werden, wie sich eine immunstimulierende Substanz wie Echinacea insgesamt auf die Reaktionen des Immunsystems auswirkt, insbesondere bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung. Daher ist sowohl die Auslösung einer Überreaktion als auch die Verursachung einer Unterdrückung der Immunreaktion denkbar. Eine Immunsuppression könnte sich auch positiv auf eine Autoimmunerkrankung auswirken,

147

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 69 (Beiakte 5).

148

Da Echinacea nachweislich allergische (Über)Reaktionen auslösen kann, erscheint aber auch die Verursachung einer überschießenden Autoimmunantwort theoretisch nicht ausgeschlossen. Diese Überlegungen werden in der Gemeinschaftsmonographie vom 08.05.2008 betreffend Echinacea purpurea im Ergebnis bestätigt. Die möglichen negativen Auswirkungen einer stimulierenden Wirkung auf vorbestehende Autoimmunerkrankungen haben dazu geführt, dass Autoimmunerkrankungen in die Gegenanzeigen aufgenommen worden sind; im Abschnitt „Nebenwirkungen“ ist darüber hinaus der hier streitgegenständliche Hinweis enthalten, dass eine Verbindung mit Autoimmunkrankheiten berichtet worden ist. In den späteren Monographien sind die Gegenanzeigen und Nebenwirkungshinweise nicht mehr enthalten; eine Begründung dafür ist allerdings nicht ersichtlich.

149

Die Annahme, dass Echinacea zur Auslösung einer Autoimmunerkrankung möglicherweise beitragen könnte, wird gestützt durch die wenigen Fallberichte des BfArM, in denen es im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Echinacea-haltigen Arzneimitteln zu entsprechenden Krankheitserscheinungen gekommen ist. Es kann offen bleiben, ob in diesen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme hinreichend dargelegt bzw. ersichtlich ist. Der angefochtene Hinweis beschränkt sich nämlich auf die Information, dass in einzelnen Fällen eine ursächliche Verbindung mit der Anwendung von Echinacea hergestellt, also diskutiert worden ist. Ein kausaler Zusammenhang wird also nicht behauptet.

150

In diesem Zusammenhang ist auch zu bedenken, dass die geringe Zahl von Fallmeldungen darauf beruhen kann, dass eine Autoimmunerkrankung möglicherweise nicht immer in direktem zeitlichen Zusammenhang mit einer Arzneimitteleinnahme auftreten muss und auch wegen der ungeklärten Entstehung von Autoimmunkrankheiten nicht als Folgewirkung eines Arzneimittels identifiziert wird.

151

Das Auftreten einer Autoimmunerkrankung kann auch bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel aufgrund der eingesetzten Wirkstoffmenge nicht vollständig ausgeschlossen werden, da diese noch im Bereich pharmakologischer Wirkungen liegt. Einer der berichteten Einzelfälle betrifft die Injektion eines homöopathischen Kombinationsmittels, das Echinacea angustifolia in der Verdünnungsstufe D2 enthielt (Schwarz et al., 2000).

152

Demnach ist die Gefahr, nach der Einnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels an einer Autoimmunkrankheit zu erkranken, zwar nur eine sehr entfernte, vage Möglichkeit. Wegen der Schwere von Autoimmunerkrankungen, die nicht heilbar sind und nur symptomatisch behandelt werden können, besteht jedoch ein berechtigtes Interesse des Patienten, auch über solche, eher fernliegende Wirkungen eines Arzneimittels informiert zu werden. Dies kann durch den angefochtenen Warnhinweis geschehen. Dieser macht durch die verwendete Formulierung hinreichend deutlich, dass das Auftreten von Autoimmunerkrankungen nicht bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel beobachtet worden ist, dass es sich nur um Einzelfälle handelt und der kausale Zusammenhang unklar ist („werden in Verbindung gebracht“).

153

Auch der anschließende Hinweis, dass bei einer Langzeitanwendung eine Verminderung der weißen Blutzellen („Leukopenie“) in einem Einzelfall beobachtet worden ist, ist als Warnhinweis gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 a) in Verbindung mit § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 d) rechtmäßig. Der Hinweis ist zutreffend. Er beruht auf der Publikation von Kemp und Franco, 2002. Dieser Fallbericht wird auch im Assessment Report vom 06.03.2008, S. 33 bewertet, wobei der kausale Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem beobachteten Effekt als sicher beurteilt wird.

154

Obwohl auch hier ein einziger Fallbericht die Grundlage bildet und damit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer solchen Veränderung bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel nur äußerst gering ist, insbesondere bei der Kurzzeitanwendung im zugelassenen Anwendungsgebiet, ist der Hinweis als Warnhinweis gerechtfertigt. Eine Reduzierung der weißen Blutzellen ist eine erhebliche Störung des Immunsystems und kann daher die Infektionsabwehr stark schwächen. Es handelt sich damit um eine erhebliche Schädigung, die eine Weitergabe dieser Information rechtfertigt. Insbesondere der Patient, der das Arzneimittel nach Rücksprache mit dem Arzt über die zugelassene Anwendungsdauer hinaus einsetzen will, hat an dieser Information ein berechtigtes Interesse.

155

Die Kammer weist allerdings darauf hin, dass keine Rechtfertigung dafür besteht, sämtliche Einzelfälle schwerer Arzneimittelreaktionen aus der Datenbank des BfArM (Line listing) ohne Kausalitätsbeurteilung als Nebenwirkungen oder Warnhinweise in die Gebrauchsinformationen anderer Arzneimittel aufzunehmen. Im vorliegenden Fall erscheint dies jedoch wegen der Schwierigkeit der Beurteilung aufgrund der Komplexität des Immunsystems, wegen des theoretisch möglichen Zusammenhangs der immunstimulierenden Wirkung von Echinacea mit Störungen des Immunsystems und der erheblichen Folgen derartiger Erkrankungen begründet.

156

Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 155 Satz 1, 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO. Es erschien angemessen, die Kosten insgesamt hälftig zu teilen. Soweit sich die Hauptsache erledigt hat, beruhte die Erledigung auf einer Einigung der Beteiligten im Termin, bei der beide Beteiligte Zugeständnisse gemacht haben. Soweit streitig entschieden worden ist, hat die Klägerin hinsichtlich der Teilversagung bzw. Gegenanzeige für Schwangere obsiegt, hinsichtlich der angefochtenen Warnhinweise ist sie dagegen unterlegen.

157

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit der Kostenentscheidung folgt aus § 167 VwGO in Verbindung mit §§ 708 Nr. 11, 711 und 709 ZPO.

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(1) Fertigarzneimittel, die sich am 1. Januar 1978 im Verkehr befinden, gelten als zugelassen, wenn sie sich am 1. September 1976 im Verkehr befinden oder auf Grund eines Antrags, der bis zu diesem Zeitpunkt gestellt ist, in das Spezialitätenregister

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Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen

Tenor Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Oktober 2012 wird zurückgewiesen.Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren wird für notwendi

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Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

(1a) Eine Zulassung, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Verlängerung nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 eine weitere Verlängerung um fünf Jahre nach Maßgabe der Vorschriften in Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 in Verbindung mit Absatz 2 auch unter Berücksichtigung einer zu geringen Anzahl von Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewendet wurde, als erforderlich beurteilt und angeordnet hat, um das sichere Inverkehrbringen des Arzneimittels weiterhin zu gewährleisten.

(2) Der Antrag auf Verlängerung ist durch einen Bericht zu ergänzen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben. Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen Bundesoberbehörde dazu eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen, in der alle seit der Erteilung der Zulassung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind.

(3) Die Zulassung ist in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 3 oder des Absatzes 1a auf Antrag nach Absatz 2 Satz 1 innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Erlöschen um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Absatz 2 Satz 1 Nummer 3, 5, 5a oder 6 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. § 25 Abs. 5 Satz 5 und Abs. 5a gilt entsprechend. Bei der Entscheidung über die Verlängerung ist auch zu überprüfen, ob Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht haben.

(4) Erlischt die Zulassung nach Absatz 1 Nr. 2 oder 3, so darf das Arzneimittel noch zwei Jahre, beginnend mit dem auf die Bekanntmachung des Erlöschens nach § 34 folgenden 1. Januar oder 1. Juli, in den Verkehr gebracht werden. Das gilt nicht, wenn die zuständige Bundesoberbehörde feststellt, dass eine Voraussetzung für die Rücknahme oder den Widerruf nach § 30 vorgelegen hat; § 30 Abs. 4 findet Anwendung.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 105

(2) Fertigarzneimittel nach Absatz 1 müssen innerhalb einer Frist von sechs Monaten seit dem 1. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der Bezeichnung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der Anwendungsgebiete angezeigt werden. Bei der Anzeige homöopathischer Arzneimittel kann die Mitteilung der Anwendungsgebiete entfallen. Eine Ausfertigung der Anzeige ist der zuständigen Behörde unter Mitteilung der vorgeschriebenen Angaben zu übersenden. Die Fertigarzneimittel dürfen nur weiter in den Verkehr gebracht werden, wenn die Anzeige fristgerecht eingeht.

(3) Die Zulassung eines nach Absatz 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels erlischt abweichend von § 31 Absatz 1 Satz 1 Nummer 3 am 30. April 1990, es sei denn, dass ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder auf Registrierung vor dem Zeitpunkt des Erlöschens gestellt wird, oder das Arzneimittel durch Rechtsverordnung von der Zulassung oder von der Registrierung freigestellt ist. § 31 Abs. 4 Satz 1 findet auf die Zulassung nach Satz 1 Anwendung, sofern die Erklärung nach § 31 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 bis zum 31. Januar 2001 abgegeben wird.

(3a) Bei Fertigarzneimitteln nach Absatz 1 ist bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung eine Änderung nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, soweit sie die Anwendungsgebiete betrifft, und Nr. 3 nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich ist; im Übrigen findet auf Fertigarzneimitteln nach Absatz 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, 2 und 5 keine Anwendung. Ein Fertigarzneimittel nach Absatz 1, das nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt ist, darf bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3

1.: in geänderter Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten sind,
2.: mit geänderter Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils und innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches mit geänderter Indikation, wenn das Arzneimittel insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis angepasst wird,
3.: (weggefallen)
4.: mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile, soweit es sich um ein Arzneimittel mit mehreren wirksamen Bestandteilen handelt, deren Anzahl verringert worden ist, oder
5.: mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird,

in den Verkehr gebracht werden; eine Änderung ist nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit erforderlich ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat die Änderung anzuzeigen und im Falle einer Änderung der Zusammensetzung die bisherige Bezeichnung des Arzneimittels mindestens für die Dauer von fünf Jahren mit einem deutlich unterscheidenden Zusatz, der Verwechslungen mit der bisherigen Bezeichnung ausschließt, zu versehen. Nach einer Frist von sechs Monaten nach der Anzeige darf der pharmazeutische Unternehmer das Arzneimittel nur noch in der geänderten Form in den Verkehr bringen. Hat die zuständige Bundesoberbehörde für bestimmte Arzneimittel durch Auflage nach § 28 Abs. 2 Nr. 3 die Verwendung einer Packungsbeilage mit einheitlichem Wortlaut vorgeschrieben, darf das Arzneimittel bei Änderungen nach Satz 2 Nr. 2 abweichend von § 109 Abs. 2 nur mit einer Packungsbeilage nach § 11 in den Verkehr gebracht werden.

(4) Dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung sind abweichend von § 31 Abs. 2 die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 1 bis 6 beizufügen. Den Zeitpunkt der Einreichung der Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 7 bis 15, Abs. 2 Nr. 1 und Abs. 3a sowie das analytische Gutachten nach § 24 Abs. 1 bestimmt die zuständige Bundesoberbehörde im Einzelnen. Auf Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde sind ferner Unterlagen einzureichen, die die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels belegen, sofern das nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist. Ein bewertendes Sachverständigengutachten ist beizufügen. § 22 Abs. 2 Satz 2 und Abs. 4 bis 7 und § 23 Abs. 3 finden entsprechende Anwendung. Die Unterlagen nach den Sätzen 2 bis 5 sind innerhalb von vier Monaten nach Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen.

(4a) Zu dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 sind die Unterlagen nach § 22 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 und 3 sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 bis zum 1. Februar 2001 nachzureichen, soweit diese Unterlagen nicht bereits vom Antragsteller vorgelegt worden sind; § 22 Abs. 3 findet entsprechende Anwendung. Satz 1 findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt sind. Für Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs bedarf es abweichend von Satz 1 nicht der Unterlagen nach § 22 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 sowie des Gutachtens nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2, es sei denn, dass darin Stoffe enthalten sind, die nicht im menschlichen Körper vorkommen. Ausgenommen in den Fällen des § 109a erlischt die Zulassung, wenn die in den Sätzen 1 bis 3 genannten Unterlagen nicht fristgerecht eingereicht worden sind.

(4b) (weggefallen)

(4c) Ist das Arzneimittel nach Absatz 3 bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen, ist die Verlängerung der Zulassung zu erteilen, wenn

1.

sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und

2.

der Antragsteller

a): alle in § 22 Abs. 6 vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und
b): schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht,

es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

(4d) Dem Antrag auf Registrierung sind abweichend von § 38 Abs. 2 die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 1 bis 4 beizufügen. Die Unterlagen nach § 22 Abs. 1 Nr. 7 bis 15 und Abs. 2 Nr. 1 sowie das analytische Gutachten nach § 24 Abs. 1 sind der zuständigen Bundesoberbehörde auf Anforderung einzureichen. § 22 Abs. 4 bis 7 mit Ausnahme des Entwurfs einer Fachinformation findet entsprechende Anwendung. Die Unterlagen nach den Sätzen 2 und 3 sind innerhalb von zwei Monaten nach Anforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen.

(4e) Für die Entscheidung über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder Registrierung nach Absatz 3 Satz 1 finden § 25 Abs. 5 Satz 5 und § 39 Abs. 1 Satz 2 entsprechende Anwendung.

(4f) Die Zulassung nach Absatz 1 ist auf Antrag nach Absatz 3 Satz 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt; für weitere Verlängerungen findet § 31 Anwendung. Die Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) sind zu berücksichtigen.

(4g) Bei Arzneimitteln, die Blutzubereitungen sind, findet § 25 Abs. 8 entsprechende Anwendung.

(5) Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen, den Mängeln abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen. Die zuständige Bundesbehörde hat in allen geeigneten Fällen keine Beanstandung nach Satz 1 erster Halbsatz auszusprechen, sondern die Verlängerung der Zulassung auf der Grundlage des Absatzes 5a Satz 1 und 2 mit einer Auflage zu verbinden, mit der dem Antragsteller aufgegeben wird, die Mängel innerhalb einer von ihr nach pflichtgemäßem Ermessen zu bestimmenden Frist zu beheben.

(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 mit Auflagen verbinden. Auflagen können neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach Absatz 5 mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss. Im Bescheid über die Verlängerung ist anzugeben, ob der Auflage unverzüglich oder bis zu einem von der zuständigen Bundesoberbehörde festgelegten Zeitpunkt entsprochen werden muss. Die Erfüllung der Auflagen ist der zuständigen Bundesoberbehörde unter Beifügung einer eidesstattlichen Erklärung eines unabhängigen Gegensachverständigen mitzuteilen, in der bestätigt wird, dass die Qualität des Arzneimittels dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. § 25 Abs. 5 Satz 5, 6 und 8 sowie § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 zweite Alternative gelten entsprechend. Die Sätze 1 bis 5 gelten entsprechend für die Registrierung nach Absatz 3 Satz 1.

(5b) Ein Vorverfahren nach § 68 der Verwaltungsgerichtsordnung findet bei Rechtsmitteln gegen die Entscheidung über die Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 nicht statt. Die sofortige Vollziehung soll nach § 80 Abs. 2 Nr. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung angeordnet werden, es sei denn, dass die Vollziehung für den pharmazeutischen Unternehmer eine unbillige, nicht durch überwiegende öffentliche Interessen gebotene Härte zur Folge hätte.

(5c) Abweichend von Absatz 3 Satz 1 erlischt die Zulassung eines nach Absatz 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels, für das der pharmazeutische Unternehmer bis zum 31. Dezember 1999 erklärt hat, dass er den Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 zurücknimmt am 1. Februar 2001, es sei denn, das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung ist nach Satz 2 wieder aufzugreifen. Hatte der pharmazeutische Unternehmer nach einer vor dem 17. August 1994 ausgesprochenen Anforderung nach Absatz 4 Satz 2 die nach Absatz 4 erforderlichen Unterlagen fristgerecht eingereicht oder lag der Einreichungszeitpunkt für das betreffende Arzneimittel nach diesem Datum oder ist die Anforderung für das betreffende Arzneimittel erst nach diesem Datum ausgesprochen worden, so ist das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung von der zuständigen Bundesoberbehörde auf seinen Antrag wieder aufzugreifen; der Antrag ist bis zum 31. Januar 2001 unter Vorlage der Unterlagen nach Absatz 4a Satz 1 zu stellen.

(5d) Die Absatz 3 Satz 2 und Absätze 3a bis 5c gelten entsprechend für Arzneimittel, für die gemäß § 4 Abs. 2 der EG-Rechts-Überleitungsverordnung vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) Anlage 3 zu § 2 Nr. 2 Kapitel II Nr. 1 und 2 bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag gestellt wurde.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 28 Auflagenbefugnis

(1) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die Zulassung mit Auflagen verbinden. Bei Auflagen nach den Absätzen 2 bis 3d zum Schutz der Umwelt, entscheidet die zuständige Bundesoberbehörde im Einvernehmen mit dem Umweltbundesamt, soweit Auswirkungen auf die Umwelt zu bewerten sind. Hierzu übermittelt die zuständige Bundesoberbehörde dem Umweltbundesamt die zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Umwelt erforderlichen Angaben und Unterlagen. Auflagen können auch nachträglich angeordnet werden.

(2) Auflagen nach Absatz 1 können angeordnet werden, um sicherzustellen, dass

1.

die Kennzeichnung der Behältnisse und äußeren Umhüllungen den Vorschriften des § 10 entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): Hinweise oder Warnhinweise, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der menschlichen Gesundheit zu verhüten,
b): Aufbewahrungshinweise für den Verbraucher und Lagerhinweise für die Fachkreise, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,

2.

die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): die in der Nummer 1 Buchstabe a genannten Hinweise oder Warnhinweise,
b): die Aufbewahrungshinweise für den Verbraucher, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,

2a.

die Fachinformation den Vorschriften des § 11a entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): die in Nummer 1 Buchstabe a genannten Hinweise oder Warnhinweise,
b): besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,
c): Hinweise auf Auflagen nach Absatz 3,

3.

die Angaben nach den §§ 10, 11 und 11a den für die Zulassung eingereichten Unterlagen entsprechen und dabei einheitliche und allgemein verständliche Begriffe und ein einheitlicher Wortlaut, auch entsprechend den Empfehlungen und Stellungnahmen der Ausschüsse der Europäischen Arzneimittel-Agentur, verwendet werden, wobei die Angabe weiterer Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zulässig bleibt; von dieser Befugnis kann die zuständige Bundesoberbehörde allgemein aus Gründen der Arzneimittelsicherheit, der Transparenz oder der rationellen Arbeitsweise Gebrauch machen; dabei kann angeordnet werden, dass bei verschreibungspflichtigen Arzneimitteln bestimmte Anwendungsgebiete entfallen, wenn zu befürchten ist, dass durch deren Angabe der therapeutische Zweck gefährdet wird,

4.

das Arzneimittel in Packungsgrößen in den Verkehr gebracht wird, die den Anwendungsgebieten und der vorgesehenen Dauer der Anwendung angemessen sind,

5.

das Arzneimittel in einem Behältnis mit bestimmter Form, bestimmtem Verschluss oder sonstiger Sicherheitsvorkehrung in den Verkehr gebracht wird, soweit es geboten ist, um die Einhaltung der Dosierungsanleitung zu gewährleisten oder um die Gefahr des Missbrauchs durch Kinder zu verhüten.

(2a) Warnhinweise nach Absatz 2 können auch angeordnet werden, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel nur von Ärzten bestimmter Fachgebiete verschrieben und unter deren Kontrolle oder nur in Kliniken oder Spezialkliniken oder in Zusammenarbeit mit solchen Einrichtungen angewendet werden darf, wenn dies erforderlich ist, um bei der Anwendung eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Menschen zu verhüten, insbesondere, wenn die Anwendung des Arzneimittels nur bei Vorhandensein besonderer Fachkunde oder besonderer therapeutischer Einrichtungen unbedenklich erscheint.

(3) Die zuständige Bundesoberbehörde kann durch Auflagen ferner anordnen, dass weitere analytische, pharmakologisch-toxikologische oder klinische Prüfungen durchgeführt werden und über die Ergebnisse berichtet wird, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass das Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert haben kann und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich sind. Die zuständige Bundesoberbehörde überprüft jährlich die Ergebnisse dieser Prüfungen.

(3a) Die zuständige Bundesoberbehörde kann bei Erteilung der Zulassung durch Auflagen ferner anordnen,

1.: bestimmte im Risikomanagement-System enthaltene Maßnahmen zur Gewährleistung der sicheren Anwendung des Arzneimittels zu ergreifen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
2.: Unbedenklichkeitsstudien durchzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
3.: Verpflichtungen im Hinblick auf die Erfassung oder Meldung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, die über jene des Zehnten Abschnitts hinausgehen, einzuhalten, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
4.: sonstige erforderliche Maßnahmen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arzneimittels zu ergreifen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
5.: ein angemessenes Pharmakovigilanz-System einzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
6.: soweit Bedenken bezüglich einzelner Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen, die erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können, Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen, die den Vorgaben in Artikel 21a Satz 1 Buchstabe f der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen.

(3b) Die zuständige Bundesoberbehörde kann nach Erteilung der Zulassung ferner durch Auflagen anordnen,

1.: ein Risikomanagement-System und einen Risikomanagement-Plan einzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
2.: Unbedenklichkeitsstudien durchzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
3.: eine Wirksamkeitsstudie durchzuführen, wenn Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssen; die Verpflichtung, diese Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen, muss den Vorgaben nach Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen.

Liegen die Voraussetzungen für eine Auflage nach Satz 1 Nummer 2 für mehr als ein Arzneimittel vor und sind dies Arzneimittel, die in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind, empfiehlt die zuständige Bundesoberbehörde nach Befassung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz nach Artikel 56 Absatz 1 Doppelbuchstabe aa der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 den betroffenen Inhabern der Zulassung, eine gemeinsame Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen.

(3c) Die zuständige Bundesoberbehörde kann durch Auflage ferner anordnen, dass bei der Herstellung und Kontrolle solcher Arzneimittel und ihrer Ausgangsstoffe, die biologischer Herkunft sind oder auf biotechnischem Wege hergestellt werden,

1.: bestimmte Anforderungen eingehalten und bestimmte Maßnahmen und Verfahren angewendet werden,
2.: Unterlagen vorgelegt werden, die die Eignung bestimmter Maßnahmen und Verfahren begründen, einschließlich von Unterlagen über die Validierung,
3.: die Einführung oder Änderung bestimmter Anforderungen, Maßnahmen und Verfahren der vorherigen Zustimmung der zuständigen Bundesoberbehörde bedarf,

soweit es zur Gewährleistung angemessener Qualität oder zur Risikovorsorge geboten ist. Die angeordneten Auflagen sind sofort vollziehbar. Widerspruch und Anfechtungsklage haben keine aufschiebende Wirkung.

(3d) (weggefallen)

(3e) (weggefallen)

(3f) Bei Auflagen nach den Absätzen 3, 3a und 3b kann die zuständige Bundesoberbehörde Art, Umfang und Zeitrahmen der Studien oder Prüfungen sowie Tätigkeiten, Maßnahmen und Bewertungen im Rahmen des Risikomanagement-Systems bestimmen. Die Ergebnisse sind durch Unterlagen so zu belegen, dass aus diesen Art, Umfang und Zeitpunkt der Studien oder Prüfungen hervorgehen.

(3g) Der Inhaber der Zulassung eines Arzneimittels hat alle Auflagen nach den Absätzen 3, 3a und 3b in sein Risikomanagement-System aufzunehmen. Die zuständige Bundesoberbehörde unterrichtet die Europäische Arzneimittel-Agentur über die Zulassungen, die unter den Auflagen nach den Absätzen 3, 3a und 3b erteilt wurden.

(3h) Die zuständige Bundesoberbehörde kann bei biologischen Arzneimitteln geeignete Maßnahmen zur besseren Identifizierbarkeit von Nebenwirkungsmeldungen anordnen.

(4) Soll die Zulassung mit einer Auflage verbunden werden, so wird die in § 27 Abs. 1 vorgesehene Frist bis zum Ablauf einer dem Antragsteller gewährten Frist zur Stellungnahme gehemmt. § 27 Abs. 2 findet entsprechende Anwendung.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(1) Die zuständige Bundesoberbehörde erteilt die Zulassung schriftlich unter Zuteilung einer Zulassungsnummer. Die Zulassung gilt nur für das im Zulassungsbescheid aufgeführte Arzneimittel und bei Arzneimitteln, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt sind, auch für die in einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachten Ergebnis genannten und im Zulassungsbescheid aufgeführten Verdünnungsgrade.

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

Die Zulassung darf nach Satz 1 Nr. 4 nicht deshalb versagt werden, weil therapeutische Ergebnisse nur in einer beschränkten Zahl von Fällen erzielt worden sind. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen. Die medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtung sind zu berücksichtigen.

(3) Die Zulassung ist für ein Arzneimittel zu versagen, das sich von einem zugelassenen oder bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittel gleicher Bezeichnung in der Art oder der Menge der Wirkstoffe unterscheidet. Abweichend von Satz 1 ist ein Unterschied in der Menge der Wirkstoffe unschädlich, wenn sich die Arzneimittel in der Darreichungsform unterscheiden.

(4) Ist die zuständige Bundesoberbehörde der Auffassung, dass eine Zulassung auf Grund der vorgelegten Unterlagen nicht erteilt werden kann, teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mit. Dem Antragsteller ist dabei Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen. Nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ist das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.

(5) Die Zulassung ist auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Zur Beurteilung der Unterlagen kann die zuständige Bundesoberbehörde eigene wissenschaftliche Ergebnisse verwerten, Sachverständige beiziehen oder Gutachten anfordern. Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel entwickeln, herstellen, prüfen oder klinisch prüfen, zulassungsbezogene Angaben und Unterlagen, auch im Zusammenhang mit einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner die Beurteilung der Unterlagen durch unabhängige Gegensachverständige durchführen lassen und legt deren Beurteilung der Zulassungsentscheidung und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, dem der Zulassungskommission nach Absatz 6 Satz 1 vorzulegenden Entwurf der Zulassungsentscheidung zugrunde. Als Gegensachverständiger nach Satz 5 kann von der zuständigen Bundesoberbehörde beauftragt werden, wer die erforderliche Sachkenntnis und die zur Ausübung der Tätigkeit als Gegensachverständiger erforderliche Zuverlässigkeit besitzt. Dem Antragsteller ist auf Antrag Einsicht in die Gutachten zu gewähren. Verlangt der Antragsteller, von ihm gestellte Sachverständige beizuziehen, so sind auch diese zu hören. Für die Berufung als Sachverständiger, Gegensachverständiger und Gutachter gilt Absatz 6 Satz 5 und 6 entsprechend.

(5a) Die zuständige Bundesoberbehörde erstellt ferner einen Beurteilungsbericht über die eingereichten Unterlagen zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit und gibt darin eine Stellungnahme hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeutischen und vorklinischen Versuchen, von klinischen Prüfungen sowie zum Risikomanagement- und zum Pharmakovigilanz-System ab. Der Beurteilungsbericht ist zu aktualisieren, wenn hierzu neue Informationen verfügbar werden.

(5b) Absatz 5a findet keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden, sofern diese Arzneimittel dem Artikel 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen.

(6) Vor der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels, das den Therapierichtungen Phytotherapie, Homöopathie oder Anthroposophie zuzurechnen ist und das der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegt, ist eine Zulassungskommission zu hören. Die Anhörung erstreckt sich auf den Inhalt der eingereichten Unterlagen, der Sachverständigengutachten, der angeforderten Gutachten, die Stellungnahmen der beigezogenen Sachverständigen, das Prüfungsergebnis und die Gründe, die für die Entscheidung über die Zulassung wesentlich sind, oder die Beurteilung durch die Gegensachverständigen. Weicht die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über den Antrag von dem Ergebnis der Anhörung ab, so hat sie die Gründe für die abweichende Entscheidung darzulegen. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Zulassungskommission unter Berücksichtigung von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeutischen Unternehmer, Patienten und Verbraucher. Bei der Berufung sind die jeweiligen Besonderheiten der Arzneimittel zu berücksichtigen. In die Zulassungskommissionen werden Sachverständige berufen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben.

(7) Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 unterliegen, werden bei der zuständigen Bundesoberbehörde Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete oder Therapierichtungen gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Die zuständige Bundesoberbehörde kann zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung nach Satz 3 Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist; sie hat innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar.

(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche wird beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4 bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundesoberbehörde die Kommission. Die zuständige Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorbereitung der Entscheidung über den Antrag auf Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die Kommission beteiligen. Die Kommission hat Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden können. Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und anthroposophischen Medizin werden die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4 wahrgenommen.

(8) Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergenen, xenogenen Arzneimitteln, die keine Arzneimittel nach § 4 Absatz 9 sind, erteilt die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung entweder auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen oder auf Grund eigener Untersuchungen oder auf Grund der Beobachtung der Prüfungen des Herstellers. Dabei können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten und in diesen sowie in den dem Betrieb dienenden Beförderungsmitteln Besichtigungen vornehmen. Auf Verlangen der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Antragsteller das Herstellungsverfahren mitzuteilen. Bei diesen Arzneimitteln finden die Absätze 6, 7 und 7a keine Anwendung.

(8a) (weggefallen)

(9) Werden verschiedene Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege oder Ausbietungen eines Arzneimittels beantragt, so können diese auf Antrag des Antragstellers Gegenstand einer einheitlichen umfassenden Zulassung sein; dies gilt auch für nachträgliche Änderungen und Erweiterungen. Dabei ist eine einheitliche Zulassungsnummer zu verwenden, der weitere Kennzeichen zur Unterscheidung der Darreichungsformen oder Konzentrationen hinzugefügt werden müssen. Für Zulassungen nach § 24b Abs. 1 gelten Einzelzulassungen eines Referenzarzneimittels als einheitliche umfassende Zulassung.

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 28 Auflagenbefugnis

(2) Auflagen nach Absatz 1 können angeordnet werden, um sicherzustellen, dass

1.

die Kennzeichnung der Behältnisse und äußeren Umhüllungen den Vorschriften des § 10 entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): Hinweise oder Warnhinweise, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der menschlichen Gesundheit zu verhüten,
b): Aufbewahrungshinweise für den Verbraucher und Lagerhinweise für die Fachkreise, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,

2.

die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): die in der Nummer 1 Buchstabe a genannten Hinweise oder Warnhinweise,
b): die Aufbewahrungshinweise für den Verbraucher, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,

2a.

die Fachinformation den Vorschriften des § 11a entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass angegeben werden müssen

a): die in Nummer 1 Buchstabe a genannten Hinweise oder Warnhinweise,
b): besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise, soweit sie geboten sind, um die erforderliche Qualität des Arzneimittels zu erhalten,
c): Hinweise auf Auflagen nach Absatz 3,

3.

4.

das Arzneimittel in Packungsgrößen in den Verkehr gebracht wird, die den Anwendungsgebieten und der vorgesehenen Dauer der Anwendung angemessen sind,

5.

(3a) Die zuständige Bundesoberbehörde kann bei Erteilung der Zulassung durch Auflagen ferner anordnen,

1.: bestimmte im Risikomanagement-System enthaltene Maßnahmen zur Gewährleistung der sicheren Anwendung des Arzneimittels zu ergreifen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
2.: Unbedenklichkeitsstudien durchzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
3.: Verpflichtungen im Hinblick auf die Erfassung oder Meldung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, die über jene des Zehnten Abschnitts hinausgehen, einzuhalten, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
4.: sonstige erforderliche Maßnahmen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arzneimittels zu ergreifen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
5.: ein angemessenes Pharmakovigilanz-System einzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
6.: soweit Bedenken bezüglich einzelner Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen, die erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können, Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen, die den Vorgaben in Artikel 21a Satz 1 Buchstabe f der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen.

(3b) Die zuständige Bundesoberbehörde kann nach Erteilung der Zulassung ferner durch Auflagen anordnen,

1.: ein Risikomanagement-System und einen Risikomanagement-Plan einzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
2.: Unbedenklichkeitsstudien durchzuführen, wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit erforderlich ist,
3.: eine Wirksamkeitsstudie durchzuführen, wenn Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssen; die Verpflichtung, diese Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen, muss den Vorgaben nach Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen.

1.: bestimmte Anforderungen eingehalten und bestimmte Maßnahmen und Verfahren angewendet werden,
2.: Unterlagen vorgelegt werden, die die Eignung bestimmter Maßnahmen und Verfahren begründen, einschließlich von Unterlagen über die Validierung,
3.: die Einführung oder Änderung bestimmter Anforderungen, Maßnahmen und Verfahren der vorherigen Zustimmung der zuständigen Bundesoberbehörde bedarf,

(3d) (weggefallen)

(3e) (weggefallen)

(3h) Die zuständige Bundesoberbehörde kann bei biologischen Arzneimitteln geeignete Maßnahmen zur besseren Identifizierbarkeit von Nebenwirkungsmeldungen anordnen.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 92

(1) Der Kläger kann bis zur Rechtskraft des Urteils seine Klage zurücknehmen. Die Zurücknahme nach Stellung der Anträge in der mündlichen Verhandlung setzt die Einwilligung des Beklagten und, wenn ein Vertreter des öffentlichen Interesses an der mündlichen Verhandlung teilgenommen hat, auch seine Einwilligung voraus. Die Einwilligung gilt als erteilt, wenn der Klagerücknahme nicht innerhalb von zwei Wochen seit Zustellung des die Rücknahme enthaltenden Schriftsatzes widersprochen wird; das Gericht hat auf diese Folge hinzuweisen.

(2) Die Klage gilt als zurückgenommen, wenn der Kläger das Verfahren trotz Aufforderung des Gerichts länger als zwei Monate nicht betreibt. Absatz 1 Satz 2 und 3 gilt entsprechend. Der Kläger ist in der Aufforderung auf die sich aus Satz 1 und § 155 Abs. 2 ergebenden Rechtsfolgen hinzuweisen. Das Gericht stellt durch Beschluß fest, daß die Klage als zurückgenommen gilt.

(3) Ist die Klage zurückgenommen oder gilt sie als zurückgenommen, so stellt das Gericht das Verfahren durch Beschluß ein und spricht die sich nach diesem Gesetz ergebenden Rechtsfolgen der Zurücknahme aus. Der Beschluß ist unanfechtbar.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 113

(1) Soweit der Verwaltungsakt rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, hebt das Gericht den Verwaltungsakt und den etwaigen Widerspruchsbescheid auf. Ist der Verwaltungsakt schon vollzogen, so kann das Gericht auf Antrag auch aussprechen, daß und wie die Verwaltungsbehörde die Vollziehung rückgängig zu machen hat. Dieser Ausspruch ist nur zulässig, wenn die Behörde dazu in der Lage und diese Frage spruchreif ist. Hat sich der Verwaltungsakt vorher durch Zurücknahme oder anders erledigt, so spricht das Gericht auf Antrag durch Urteil aus, daß der Verwaltungsakt rechtswidrig gewesen ist, wenn der Kläger ein berechtigtes Interesse an dieser Feststellung hat.

(2) Begehrt der Kläger die Änderung eines Verwaltungsakts, der einen Geldbetrag festsetzt oder eine darauf bezogene Feststellung trifft, kann das Gericht den Betrag in anderer Höhe festsetzen oder die Feststellung durch eine andere ersetzen. Erfordert die Ermittlung des festzusetzenden oder festzustellenden Betrags einen nicht unerheblichen Aufwand, kann das Gericht die Änderung des Verwaltungsakts durch Angabe der zu Unrecht berücksichtigten oder nicht berücksichtigten tatsächlichen oder rechtlichen Verhältnisse so bestimmen, daß die Behörde den Betrag auf Grund der Entscheidung errechnen kann. Die Behörde teilt den Beteiligten das Ergebnis der Neuberechnung unverzüglich formlos mit; nach Rechtskraft der Entscheidung ist der Verwaltungsakt mit dem geänderten Inhalt neu bekanntzugeben.

(3) Hält das Gericht eine weitere Sachaufklärung für erforderlich, kann es, ohne in der Sache selbst zu entscheiden, den Verwaltungsakt und den Widerspruchsbescheid aufheben, soweit nach Art oder Umfang die noch erforderlichen Ermittlungen erheblich sind und die Aufhebung auch unter Berücksichtigung der Belange der Beteiligten sachdienlich ist. Auf Antrag kann das Gericht bis zum Erlaß des neuen Verwaltungsakts eine einstweilige Regelung treffen, insbesondere bestimmen, daß Sicherheiten geleistet werden oder ganz oder zum Teil bestehen bleiben und Leistungen zunächst nicht zurückgewährt werden müssen. Der Beschluß kann jederzeit geändert oder aufgehoben werden. Eine Entscheidung nach Satz 1 kann nur binnen sechs Monaten seit Eingang der Akten der Behörde bei Gericht ergehen.

(4) Kann neben der Aufhebung eines Verwaltungsakts eine Leistung verlangt werden, so ist im gleichen Verfahren auch die Verurteilung zur Leistung zulässig.

(5) Soweit die Ablehnung oder Unterlassung des Verwaltungsakts rechtswidrig und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist, spricht das Gericht die Verpflichtung der Verwaltungsbehörde aus, die beantragte Amtshandlung vorzunehmen, wenn die Sache spruchreif ist. Andernfalls spricht es die Verpflichtung aus, den Kläger unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu bescheiden.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 1 Zweck des Gesetzes

Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen Urteil, 29. Jan. 2014 - 13 A 2730/12

Tenor

Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Oktober 2012 wird zurückgewiesen.

Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.

Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren wird für notwendig erklärt.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.

Die Revision wird nicht zugelassen.

Die zulässige Berufung der Beklagten ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Recht stattgegeben.

Die Ablehnung der Verlängerung der Zulassung durch Bescheid des BfArM vom 29. Dezember 2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 14. Dezember 2010 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. , Tabletten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO).

Rechtsgrundlage hierfür ist § 31 Abs. 3 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung bei einem Verlängerungsantrag nach § 31 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. Diese Voraussetzungen sind – soweit sie beim vorliegenden Bescheidungsantrag zu prüfen sind – erfüllt.

Die Klägerin hat mit Antrag vom 20. Oktober 1999 fristgerecht die Verlängerung der am 23. Februar 1995 erteilten Zulassung beantragt. Nach § 141 Abs. 6 Satz 2 i.V.m. § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 6. September 2005 geltenden Fassung gilt hier eine Frist von drei Monaten vor Ablauf der Frist von fünf Jahren seit Erteilung der Zulassung. Weiter sind weder die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG aufgeführten Versagungstatbestände erkennbar noch die Voraussetzungen für eine Rücknahme oder einen Widerruf ersichtlich. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, auf den die angefochtenen Bescheide gestützt sind, sowie der mit den Ausführungen der Beklagten im Berufungsverfahren wohl geltend gemachte § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG greifen nicht.

Maßgeblich für die Beurteilung, ob Versagungs-, Rücknahme- oder Widerrufsgründe vorliegen, ist – soweit nicht für vorzulegende Unterlagen Präklusionsvorschriften greifen – die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz, hier also der Berufungsverhandlung. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, ergibt sich dies aus dem für Verpflichtungsklagen allgemein geltenden Grundsatz sowie dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit. Für den Verlängerungsantrag gilt insoweit nichts anderes als für erstmalige Anträge auf Zulassung oder Nachzulassung,

vgl. dazu OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff.,

zumal die Verlängerung gemäß § 31 Abs. 1a AMG seit dem 6. September 2005 grundsätzlich unbefristet gilt.

Ein Fall des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG liegt nicht vor. Nach dieser Vorschrift ist die Zulassung zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt. Nach § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG fehlt die therapeutische Wirksamkeit, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Dies hat die Beklagte nicht nachgewiesen. Die Zulassungsbehörde muss Tatsachen darlegen, die belegen, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.

Vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 (Stand 2011), Anm. 33.

Im Verwaltungsverfahren sah sie selbst die Unwirksamkeit als nicht beweisbar an. In einem internen Vermerk ist davon die Rede, der Gesichtspunkt der zweifelhaften Wirksamkeit sei mit einer „Lianenkonstruktion“ über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzubringen (Vermerk vom 23. April 2003, Beiakte 2, Blatt 157). Entgegen ihrer erstmaligen Darstellung im Berufungsverfahren steht mit der Neubewertung der Kommission D 1999 nicht fest, dass dem streitgegenständlichen Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit bei Fettleibigkeit fehlt. Die Kommission D hat lediglich die Einschätzung in der Monographie für Calotropis gigantea aus dem Jahr 1988 nach erneuter Prüfung 1999 nicht aufrechterhalten, weil diese Indikation nach der überwiegenden homöopathischen Literatur dem Arzneimittelbild des Stoffes nicht entspreche. Diese Entscheidung weckt Zweifel an der therapeutischen Wirksamkeit, rechtfertigt aber nicht die Annahme, es stehe nunmehr gesichert fest, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen. Für diese negative Feststellung, die auch die Kommission D so nicht getroffen hat, fehlt ausreichendes Erkenntnismaterial. Dies wäre auch deshalb erforderlich, weil es nach den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen jedenfalls möglich ist, dass das Arzneimittel (ggf. unterstützend) eine Gewichtsreduzierung bewirkt.

Der Versagungsgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (§ 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) ist ebenfalls nicht gegeben. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 lit. a. Dies ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Mit dem Begriff des Risikos wird ebenso wie bei der früheren Gesetzesfassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG jede Art von schädlichen Wirkungen erfasst, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Nach der bis zum 5. September 2005 geltenden Vorschrift durfte die Zulassung versagt werden, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (vgl. auch § 5 Abs. 2 AMG). Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, die der Angleichung an die Richtlinienvorgaben diente, ist keine inhaltliche Änderung verbunden. Beide Fassungen erstrecken sich auf jegliche Nebenwirkungen. Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge. Der erforderliche Verdacht schädlicher Wirkungen liegt vor, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahelegen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 330 = juris, Rn. 32 ff., sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3; OVG NRW, Urteil vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris, Rn. 39 ff.; BT-Drs. 15/5316, S. 38.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist nicht schon immer dann ungünstig, wenn die Wirksamkeit nicht (mehr) festgestellt werden kann. Vielmehr muss das für das Vorliegen von Versagungsgründen darlegungs- und materiell beweispflichtige BfArM im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG konkrete Risiken aufzeigen, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Die Erschütterung der Annahme der Wirksamkeit begründet noch kein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Erst wenn der Verdacht schädlicher Wirkungen besteht, ist festzustellen, ob die Risiken gegenüber dem therapeutischen Nutzen überwiegen.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, NVwZ-RR 2007, 774 = juris, Rn. 20, 23 f.; OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 - 13 A 3021/11 -.

Diese Erwägungen gelten auch im Rahmen des § 31 Abs. 3 AMG. Die Zulassungsbehörde prüft, ob nach Erteilung der Zulassung die in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG genannten Versagungsgründe eingetreten sind. Für diese Prüfung muss der Zulassungsinhaber gemäß § 31 Abs. 2 AMG einen Bericht zur Verlängerung der Beurteilungsmerkmale des Arzneimittels innerhalb der letzten fünf Jahre vorlegen (Satz 1) sowie eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einreichen (Satz 2). Schon hieraus folgt, dass entgegen der Auffassung der Klägerin im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG die Wirksamkeit im Verlängerungsverfahren nicht zugrundezulegen ist, auch wenn der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, wonach dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese vom Antragsteller unzureichend begründet ist, im Verlängerungsverfahren nicht gilt. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, bedeutet dies lediglich, dass der Zulassungsinhaber mit dem Verlängerungsantrag nicht erneut – mit klinischen Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG oder anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG – die Wirksamkeit des Arzneimittels begründen muss. Ferner darf eine nunmehr zweifelhafte Wirksamkeit, die sich aus dem BfArM bekannt gewordenen Erkenntnissen ergibt, nicht automatisch zur Ablehnung der Zulassungsverlängerung führen. Hierfür spricht auch die grundrechtlich geschützte Position, die der pharmazeutische Unternehmer aus der Marktteilnahme seines Produkts bereits erlangt hat,

vgl. dazu im Einzelnen OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 74,

und die sich hier einfachgesetzlich in der Zuerkennung der – zwar befristeten, aber keiner erneuten Wirksamkeitsbegründung unterliegenden – arzneimittelrechtlichen Zulassung manifestiert.

Die bei der Entscheidung über die Verlängerung vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung verlangt, dass die positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko anhand der Erkenntnisse, die sich in den fünf Jahren seit der erstmaligen Zulassung ergeben haben, erneut bewertet werden. Art. 24 Abs. 2 Unterabs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die Richtlinie 2004/27/EG geänderten Fassung fordert eine „Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses“. Einzubeziehen sind nicht nur neue wissenschaftliche oder medizinische Daten oder Informationen, sondern auch Weiterentwicklungen von Beurteilungskriterien sowie Neubewertungen von Erkenntnissen, die schon bei der erstmaligen Zulassung existierten.

Vgl. EuGH, Urteil vom 19. April 2012 - Rs. C-221/10 P (Artegodan) -, Rn. 103.

Hiervon ausgehend ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht ungünstig. Der therapeutische Nutzen des Arzneimittels ist zwar nicht (mehr) gesichert, allerdings auch nicht belegbar zu verneinen. Die Beklagte hat demgegenüber keine konkreten, unvertretbaren Risiken dargelegt, die aus der bestimmungsgemäßen Anwendung des Arzneimittels folgen.

Der Senat geht mit dem Verwaltungsgericht davon aus, dass die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet ist. Aus dem vorliegenden Material ergibt sich nicht, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen (§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG), d.h. die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

Vgl. zu diesen Maßstäben (im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG) BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, = juris, Rn. 33, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380; OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 148 bis 155, vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 100, und vom 22. November 2013 - 13 A 692/10 -, juris, Rn. 53.

Auf die Empfehlung der Kommission D in der Monographie zu Calotropis gigantea aus 1988, die den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und als antizipiertes Sachverständigengutachten der für die Therapierichtung Homöopathie gemäß § 25 Abs. 7 AMG gebildeten Kommission zu bewerten ist,

vgl. dazu BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 25, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 16, Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 7; OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 112,

kann sich die Klägerin nicht mehr berufen. Die Kommission hat ihre Auffassung in der Sitzung vom 24. November 1999 nach einer Neubewertung des Erkenntnismaterials revidiert. Sie geht nunmehr – auch wenn sie das nur im Einzelfall zu einem Zulassungsantrag geäußert hat – davon aus, dass die klinische Indikation Fettleibigkeit nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht und die therapeutische Wirksamkeit nicht als erwiesen betrachtet werden kann. Diese Einschätzung beruht auf dem besonderen Erfahrungswissen der Mitglieder der Kommission D und ist nachvollziehbar begründet. Sie wird durch die von der Beklagten ergänzend vorgelegte Fachliteratur gestützt. Es fehlen, worauf die Kommission hingewiesen hat, aussagekräftige Arzneimittelprüfungen und in der homöopathischen Literatur wird für Calotropis gigantea nur von einigen Autoren die Indikation Fettleibigkeit genannt (Boericke, Murphy, Master, Ahmad, Voisin und Leeser). Dabei wird aber nicht die Gewichtsabnahme, sondern der Abbau von Fett bei einer Stärkung der Muskeln hervorgehoben. Wegen der weiteren Einzelheiten wird auf die zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts Bezug genommen.

Das präparatespezifische Erkenntnismaterial belegt nicht abweichend hiervon die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. Zur Begründung der Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel, bei deren Beurteilung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG die medizinischen Erfahrungen der Therapierichtung zu berücksichtigen sind, deren wissenschaftlicher Nachweis auch bei einem Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG aber nicht entbehrlich ist,

vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 ‑ 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 38; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156,

können auch Anwendungsbeobachtungen vorgelegt werden. Die Aussagekraft von Anwendungsbeobachtungen als nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial (§ 26 Abs. 2 Satz 2 AMG) hängt aber insbesondere vom gewählten Studienkonzept sowie dem zu begründenden Indikationsanspruch ab. Allein genügen sie zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zudem regelmäßig nicht.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 -, juris, Rn. 183, und Beschluss vom 9. Februar 2011 ‑ 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 16 ff., m.w.N.

Die hier vorliegenden Anwendungsbeobachtungen begründen die Wirksamkeit schon deshalb nicht, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass die ihnen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

In der Anwendungsbeobachtung 1996 (publiziert 1997) wurden als Begleitbehandlungen in rund 80 % der Fälle eine Diät, in 62 % der Fälle eine Umstellung der Lebensgewohnheiten und in 58 % der Fälle vermehrte körperliche Aktivität/Sport benannt. Allein diese Maßnahmen können ohne Weiteres die ermittelte Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,5 kg nach acht Wochen bewirken. Welche therapeutischen Ergebnisse das Arzneimittel erzielt hat, lässt sich mangels einer Vergleichsgruppe nicht feststellen. Weiterhin wird in der Studie selbst ausgeführt, dass, da D. kurz vor den kalorienarmen Mahlzeiten einzunehmen gewesen sei, für seine Wirksamkeit auch psychologische Momente wie ein Konditionieren von Erinnerungseffekten oder ein Willenstraining in Betracht zu ziehen seien (Abschlussbericht Dipl.-Biologe U. , Februar 1997, S. 7). Dies spricht für mögliche Placeboeffekte.

In der Anwendungsbeobachtung 2008, die über 13 Wochen eine Gewichtsreduktion von durchschnittlich 4,66 kg (rund 5 %) ergab, sind nur die Begleitmedikationen, hingegen sonstige Begleitmaßnahmen (insb. eine Diät und/ oder Umstellung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten) nicht erfasst worden. Lediglich der Gesichtspunkt „Bewegungsverhalten - körperliche Aktivität - Sport“ war mit Kriterien von „sehr häufig“ bis „nie“ zu bewerten. Hierbei ergab sich, dass das Bewegungsverhalten sich verbesserte, was – neben der Teilnahme an der Studie und den damit verbundenen Motivations- und Disziplinierungseffekten – die Gewichtsreduktion herbeigeführt haben könnte. Exemplarisch zeigt dies der im Berufungsverfahren übersandte Beobachtungsbogen einer Patientin (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0067), die ihr Gewicht von 84 auf 71 kg reduzieren konnte, bei Beginn der Beobachtung „selten“ Sport trieb, beim Kontroll- und beim Abschlussbesuch hingegen „häufige“ körperlichen Aktivitäten angab. Auch der Patient, der eine Gewichtsreduktion von 91 auf 78 kg erreichte (Mappe Nr. 023, Pat.-Nr. 0068), trieb zu Beginn lediglich „manchmal“ Sport, während der Studie hingegen „häufig“. Beide Patienten haben zu Beginn selten kleine Mahlzeiten bevorzugt, während der Studie hingegen häufig.

Die im Berufungsverfahren in zwei zusammenfassenden Auswertungen vorgelegten Anwendungsbeobachtungen aus Sofia (2003 und 2004/2005) belegen ebenfalls nicht, dass sich mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen. Angesichts der kleinen Teilnehmerzahl von 60 bzw. 21 Patienten ist die Aussagekraft erheblich eingeschränkt. Ferner lassen die Anwendungsbeobachtungen ebenfalls nicht erkennen, dass die therapeutischen Ergebnisse auf das streitgegenständliche Arzneimittel zurückzuführen sind. Insbesondere sind keinerlei Begleitmaßnahmen erfasst.

Gerade wegen der Besonderheiten der hier in Rede stehenden Erkrankung, die allein medikamentös nicht zu behandeln ist, sondern zumindest auch Änderungen in Bezug auf das Essverhalten und die körperliche Bewegung erfordert,

vgl. dazu „Evidenzbasierte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas“, herausgegeben von der Deutschen Adipositas-Gesellschaft, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin, Version 2007,

die wiederum in erheblichem Maße von psychischen Befindlichkeiten sowie Eigen- und Fremdmotivation abhängen, reichen bloße Anwendungsbeobachtungen der vorliegenden Art nicht aus, um die Wirksamkeit zu belegen.

Im Verhältnis zu der danach zweifelhaften, allerdings nicht belegbar fehlenden therapeutischen Wirksamkeit hat die Beklagte aber keine konkreten Risiken aufgezeigt, die aus der Anwendung des Arzneimittels folgen. Auch dies hat das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt. Es fehlen ernstzunehmende Erkenntnisse, die den Schluss nahe legen, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Stehen sich eine nicht belegte, aber auch nicht auszuschließende Wirksamkeit sowie keine unvertretbaren Risiken gegenüber, steht der Versagungsgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Verlängerung nicht entgegen.

Eine (Cyto-)Toxizität bzw. eine Herzwirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, dessen toxikologische Inhaltsstoffe, Cardenolidglykoside (Herzglykoside), eine digitalisähnliche Wirkung haben, kann nicht angenommen werden. Maßgeblich sind nicht die Eigenschaften der verwendeten Substanz und ihr (cyto-)toxisches Potential, sondern allein, ob von dessen Verwendung in dem konkreten Arzneimittel Risiken ausgehen. Das hat das BfArM hier nicht hinreichend dargelegt.

Zu Recht hat das Verwaltungsgericht auf § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG bzw. Art. 14 Abs. 1 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG hingewiesen. Danach ist Voraussetzung für die Registrierung homöopathischer Arzneimittel, dass diese weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur noch mehr als ein Hundertstel der in allopathischen, der Verschreibungspflicht unterliegenden Arzneimitteln verwendeten kleinsten Dosis enthält. Entgegen der Auffassung der Beklagten ist damit nicht nur eine Registrierungsvoraussetzung benannt. Vielmehr zeigt der Wortlaut der Richtlinienvorgabe, dass die entsprechende Verdünnung mindestens ein Indiz für die Unbedenklichkeit ist. In Art. 14 Abs. 1 Satz 1, 3. Spiegelstrich der Richtlinie 2001/83/EG ist einleitend von einem „Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels garantiert“ die Rede. Ferner hat die Klägerin im ausführlichen toxikologischen Gutachten Dr. C1. vom 3. Februar 2007 im Einzelnen das toxikologische Profil des Wirkstoffs sowie des Fertigarzneimittels dargestellt und nach einer vergleichenden Betrachtung mit den Herzglykosiden Digoxin, Digitoxin und Ouabain toxikologische Risiken verneint. Weder in den externen und internen Stellungnahmen der Phase 2, in denen ein Sicherheitsabstand von 130 zur Erhaltungsdosis von Digitoxin genannt wird und die Risiken bei einer gesicherten Wirksamkeit für akzeptal gehalten werden, noch im weiteren Verwaltungs- und Gerichtsverfahren hat die Beklagte substantiierte Einwände gegen das Gutachten Dr. C1. erhoben. Sie hat insbesondere nicht dargelegt, aus welchen Gründen welcher Sicherheitsabstand zu fordern sei. In der Berufungsverhandlung hat sie zwar darauf verwiesen, das Gutachten sei lediglich eine grobe Abschätzung. Sie hat eine Vergleichbarkeit mit den anderen Herzglykosiden eingeräumt und zur Begründung nur ausgeführt, man habe keine Erkenntnisse zu den Cardenoliden in Calotropis gigantea, so dass jegliche Grundlagen fehlten, um die Herzwirksamkeit dieses Stoffs beurteilen zu können. Damit fehlt es aber an einem begründeten Verdacht bzw. ernstzunehmenden Erkenntnissen, dass das Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat.

Die in den Anwendungsbeobachtungen dokumentierten Nebenwirkungen in weniger als 1 % der Fälle sowie die in den Datenbanken des BfArM enthaltenen vier Fallberichte unerwünschter Arzneimittelwirkungen legen ebenfalls nicht den Schluss nahe, dass das streitgegenständliche Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Nebenwirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass es sich angesichts der massenhaften Verwendung des Arzneimittels – nach unwidersprochenen Angaben der Klägerin sind seit 1995 bis Ende 2013 mehr als 1,6 Millionen Packungen des Arzneimittels (186 Millionen Tabletten) verkauft worden – um wenige Einzelfälle handelt. Das BfArM hat selbst geltend gemacht, nach allgemeinen Erfahrungen sei bei Studien – selbst bei Gabe von Placebo – mit einer höheren Nebenwirkungsrate zu rechnen. Ferner hat die Kommission D in ihrer Monographie 1988 keine Nebenwirkungen angegeben und die Entscheidung 1999 auch nicht mit festgestellten Nebenwirkungen, sondern mit fehlenden Erkenntnissen für eine Wirksamkeit begründet. Weiterhin ist die Kausalität der Arzneimittelgabe für die beschriebenen Beschwerden aufgrund der Besonderheiten der Erkrankung und ihrer Behandlung zweifelhaft. Sie sind äußerst vielfältig, teilweise relativ unspezifisch und im Übrigen ganz überwiegend leichter und vorübergehender Art. Eine Mehrheit der Patienten, die an den Anwendungsbeobachtungen teilgenommen hat, litt an – meist mehreren – Begleiterkrankungen, viele nahmen diesbezüglich Medikamente. Ferner hat das Verwaltungsgericht zutreffend darauf hingewiesen, dass gerade die bei herzwirksamen Glykosiden häufigste Nebenwirkung – Herzrhythmusstörungen in mindestens 10 % der Fälle (vgl. die Gebrauchsinformation zum Arzneimittel Digimerck mit dem Inhaltsstoff Digitoxin) – hier nicht dokumentiert ist und ein Zusammenhang der aufgetretenen Nebenwirkungen mit den von der Beklagten in den Vordergrund gestellten toxikologischen Inhaltsstoffen deshalb zweifelhaft ist.

Zu Unrecht beruft sich das BfArM ferner darauf, Risiken resultierten daraus, dass im Falle der Anwendung von D. ein wirksames Mittel nicht angewendet werde und die Adipositas so unbehandelt bleibe. Mit diesem Gesichtspunkt ist kein Risiko des streitgegenständlichen Arzneimittels dargetan, sondern der Zweck und die Rechtfertigung des – hier nicht zu prüfenden – Versagungsgrundes § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG beschrieben: Die Bürger müssen davor geschützt werden, Arzneimittel ohne therapeutische Wirkung verabreicht zu bekommen und dadurch ggf. an der Einnahme eines wirksamen Präparats gehindert zu werden; deshalb ist die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels vom Antragsteller zu begründen und sind die Anforderungen an die Begründung nicht im Hinblick darauf abzusenken, dass von dem Arzneimittel keine Nebenwirkungen ausgehen.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 29, 33 ff., vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 15.

Die Möglichkeit, dass der Verbraucher sich für ein möglicherweise nicht wirksames Präparat entscheidet und deshalb die Anwendung eines wirksamen Arzneimittels unterlässt, reicht allein für die Annahme eines Risikos und eines darauf gestützten ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht aus.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.

Abgesehen davon ist hier schon nicht dargetan, dass ein wirksames, aber weniger risikobehaftetes Arzneimittel gegen Adipositas verfügbar ist. Wie oben bereits angeführt und vom Verwaltungsgericht zutreffend unter Bezugnahme auf die vorerwähnte Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas dargelegt, stehen gegen Fettsucht keine wirksamen, nebenwirkungsfreien medikamentösen Therapien zur Verfügung, sondern bedarf es einer Vielfalt von Maßnahmen. Arzneimittel können allenfalls – etwa als Appetitzügler – die Gewichtsreduktion unterstützen, wobei allopathische Präparate wegen ihres Eingriffs in den Stoffwechsel mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein können.

Auch die von der Beklagten geltend gemachten spezifischen Risiken der Homöopathie, die Erstverschlimmerung und die Arzneimittelprüfsymptomatik, führen nicht auf ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Zwar werden mit dem Begriff des Risikos auch die spezifischen Risiken homöopathischer Mittel erfasst, d.h. nicht nur pharmakologisch-toxikologische Nebenwirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge einschließlich der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Auch kann ein begründeter Verdacht schädlicher Nebenwirkungen aufgrund für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse bestehen und erfordert nicht den Nachweis präparatespezifischer Risiken.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 ‑ 3 C 10.09 -, juris, Rn. 32 und 35, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, R. 23, sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3.

Allerdings folgt hieraus nicht, dass bei einem befristet zugelassenen homöopathischen Arzneimittel die anlässlich der Verlängerungsentscheidung anstehende Nutzen-Risiko-Abwägung schon immer dann ungünstig ist, wenn die therapeutische Wirksamkeit zweifelhaft geworden ist. Allein der geltend gemachte Umstand, dass es bei homöopathischen Arzneimitteln keinen „no effect level“ gebe, sondern jedes Mittel wirke, begründet noch nicht den Verdacht schädlicher Wirkungen. Den spezifischen Risiken homöopathischer Mittel wie Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik kann durch eine Reduzierung der Dosis, wie sie die Kommission D in ihren überarbeiteten Dosierungsempfehlungen 2002/2004 vorgegeben hat, hinreichend Rechnung getragen werden. Diesen von der Rechtsprechung gebilligten Empfehlungen,

vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320; OVG NRW, Urteile vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris, und vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris,

entspricht die Dosierungsanleitung der Klägerin (1-3mal täglich 1 Tablette). Dass gleichwohl wesentliche Erstverschlimmerungen oder Prüfsymptome bei homöopathischen Arzneimitteln oder jedenfalls beim streitgegenständlichen Präparat auftreten, hat die Beklagte weder produktbezogen noch mit allgemein für die Therapierichtung geltenden Erkenntnissen dargelegt. Die vorgelegte Literatur verhält sich lediglich allgemein zu Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatik, ergibt aber nicht, dass auch bei reduzierter Dosierung ein beachtliches Risiko besteht.

Vor diesem Hintergrund kann auch nicht davon ausgegangen werden, dass die Gefahr einer – das Niveau schädlicher Wirkungen erreichenden – Arzneimittelprüfsymptomatik hier deshalb besteht, weil Fettleibigkeit nach den Feststellungen der Kommission D nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea entspricht. Das BfArM hat in der Berufungsverhandlung selbst ausgeführt, ein solches Risiko sei nicht quantifizierbar. Die Kommission D hat in ihrer Entscheidung 1999 derartige Nebenwirkungen nicht angeführt. Hierfür finden sich auch in den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen und sonstigen Erkenntnissen keinerlei Anhaltspunkte. Insbesondere ist eine Prüfsymptomatik oder Erstverschlimmerung als Erklärung für die dokumentierten UAWs nach dem externen Gutachten der Phase I vom 17. Dezember 2001 unwahrscheinlich. Zudem sind der Fehlgebrauch eines homöopathischen Arzneimittels im Wege der Selbstmedikation, eine vom Laien nicht erkannte Arzneimittelprüfsymptomatik und daraus eventuell langfristig resultierende gesundheitliche Schäden allgemeine Risiken, die für alle homöopathischen Arzneimittel gelten. Zugrundezulegen ist ferner ein bestimmungsgemäßer Gebrauch des Arzneimittels. Hier wird aber in der Gebrauchsinformation darauf hingewiesen, dass homöopathische Medikamente ohne ärztlichen Rat nicht über längere Zeit eingenommen werden sollen.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.

Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren ist gemäß § 162 Abs. 2 Satz 2 VwGO für notwendig zu erklären, weil es der Klägerin vom Standpunkt einer verständigen, nicht rechtskundigen Partei aufgrund der Schwierigkeit der sich stellenden Rechtsfragen nicht zuzumuten war, das Vorverfahren selbst zu führen.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 31 Erlöschen, Verlängerung

(1) Die Zulassung erlischt

1.: wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet,
2.: durch schriftlichen Verzicht,
3.: nach Ablauf von fünf Jahren seit ihrer Erteilung, es sei denn, dass spätestens neun Monate vor Ablauf der Frist bei der zuständigen Bundesoberbehörde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird,
3a.: (weggefallen)
4.: wenn die Verlängerung der Zulassung versagt wird.

In den Fällen des Satzes 1 Nr. 1 kann die zuständige Bundesoberbehörde Ausnahmen gestatten, sofern dies aus Gründen des Gesundheitsschutzes erforderlich ist.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 4 Sonstige Begriffsbestimmungen

(1) Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden oder andere zur Abgabe an Verbraucher bestimmte Arzneimittel, bei deren Zubereitung in sonstiger Weise ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt oder die, ausgenommen in Apotheken, gewerblich hergestellt werden. Fertigarzneimittel sind nicht Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen Hersteller bestimmt sind.

(2) Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten.

(3) Sera sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Absatz 1, die Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine mit einem funktionellen Antikörperbestandteil als Wirkstoff enthalten und wegen dieses Wirkstoffs angewendet werden. Sera gelten nicht als Blutzubereitungen im Sinne des Absatzes 2 oder als Gewebezubereitungen im Sinne des Absatzes 30.

(4) Impfstoffe sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder rekombinante Nukleinsäuren enthalten und die dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- und Schutzstoffen angewendet zu werden und, soweit sie rekombinante Nukleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.

(5) Allergene sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder Haptene enthalten und dazu bestimmt sind, beim Menschen zur Erkennung von spezifischen Abwehr- oder Schutzstoffen angewendet zu werden (Testallergene), oder Stoffe enthalten, die zur antigenspezifischen Verminderung einer spezifischen immunologischen Überempfindlichkeit angewendet werden (Therapieallergene).

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

(8) Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind oder enthalten und ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden; als radioaktive Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkierung anderer Stoffe vor der Verabreichung hergestellte Radionuklide (Vorstufen) sowie die zur Herstellung von radioaktiven Arzneimitteln bestimmten Systeme mit einem fixierten Mutterradionuklid, das ein Tochterradionuklid bildet, (Generatoren).

(9) Arzneimittel für neuartige Therapien sind Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika oder biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte nach Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121; L 87 vom 31.3.2009, S. 174), die zuletzt durch die Verordnung (EU) 2019/1243 (ABl. L 198 vom 25.07.2019, S. 241) geändert worden ist.

(10) (weggefallen)

(11) (weggefallen)

(12) (weggefallen)

(13) Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen. Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.

(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken, das Kennzeichnen und die Freigabe.

(15) Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.

(16) Eine Charge ist die jeweils aus derselben Ausgangsmenge in einem einheitlichen Herstellungsvorgang oder bei einem kontinuierlichen Herstellungsverfahren in einem bestimmten Zeitraum erzeugte Menge eines Arzneimittels.

(17) Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere.

(18) Der pharmazeutische Unternehmer ist bei zulassungs- oder registrierungspflichtigen Arzneimitteln der Inhaber der Zulassung oder Registrierung. Pharmazeutischer Unternehmer ist auch, wer Arzneimittel im Parallelvertrieb oder sonst unter seinem Namen in den Verkehr bringt, außer in den Fällen des § 9 Abs. 1 Satz 2.

(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden.

(20) Ein Hilfsstoff ist jeder Bestandteil eines Arzneimittels, mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials.

(21) Xenogene Arzneimittel sind zur Anwendung im oder am Menschen bestimmte Arzneimittel, die lebende tierische Gewebe oder Zellen sind oder enthalten.

(22) Großhandel mit Arzneimitteln ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an andere Verbraucher als Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte oder Krankenhäuser.

(22a) Arzneimittelvermittlung ist jede berufs- oder gewerbsmäßig ausgeübte Tätigkeit von Personen, die, ohne Großhandel zu betreiben, selbstständig und im fremden Namen mit Arzneimitteln handeln, ohne tatsächliche Verfügungsgewalt über die Arzneimittel zu erlangen.

(23) Klinische Prüfung ist eine solche im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (ABl. L 158 vom 27.5.2014, S. 1; L 311 vom 17.11.2016, S. 25). Keine klinische Prüfung ist eine nichtinterventionelle Studie im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 4 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.

(24) Sponsor ist eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 14 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.

(25) Prüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 15 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014. Hauptprüfer ist eine Person im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 16 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.

(26) Homöopathisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist. Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten.

(27) Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist

a): jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit,
b): jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.

(28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a.

(29) Pflanzliche Arzneimittel sind Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten.

(30) Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die Gewebe im Sinne von § 1a Nr. 4 des Transplantationsgesetzes sind oder aus solchen Geweben hergestellt worden sind. Menschliche Samen- und Eizellen (Keimzellen) sowie imprägnierte Eizellen und Embryonen sind weder Arzneimittel noch Gewebezubereitungen.

(30a) Einheitlicher Europäischer Code oder „SEC“ ist die eindeutige Kennnummer für in der Europäischen Union verteilte Gewebe oder Gewebezubereitungen gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG der Kommission vom 24. Oktober 2006 zur Umsetzung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. L 294 vom 25.10.2006, S. 32), die zuletzt durch die Richtlinie (EU) 2015/565 (ABl. L 93 vom 9.4.2015, S. 43) geändert worden ist.

(30b) EU-Gewebeeinrichtungs-Code ist die eindeutige Kennnummer für Gewebeeinrichtungen in der Europäischen Union. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes gilt er für alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen. Der EU-Gewebeeinrichtungs-Code besteht gemäß Anhang VII der Richtlinie 2006/86/EG aus einem ISO-Ländercode und der Gewebeeinrichtungsnummer des EU-Kompendiums der Gewebeeinrichtungen.

(30c) EU-Kompendium der Gewebeeinrichtungen ist das Register, in dem alle von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten der Europäischen Union genehmigten, lizenzierten, benannten oder zugelassenen Gewebeeinrichtungen enthalten sind und das die Informationen über diese Einrichtungen gemäß Anhang VIII der Richtlinie 2006/86/EG in der jeweils geltenden Fassung enthält. Für den Geltungsbereich dieses Gesetzes enthält das Register alle Einrichtungen, die erlaubnispflichtige Tätigkeiten mit Geweben, Gewebezubereitungen oder mit hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut durchführen.

(30d) EU-Kompendium der Gewebe- und Zellprodukte ist das Register aller in der Europäischen Union in Verkehr befindlichen Arten von Geweben, Gewebezubereitungen oder von hämatopoetischen Stammzellen oder Stammzellzubereitungen aus dem peripheren Blut oder aus dem Nabelschnurblut mit den jeweiligen Produktcodes.

(31) Rekonstitution eines Fertigarzneimittels ist die Überführung in seine anwendungsfähige Form unmittelbar vor seiner Anwendung gemäß den Angaben der Packungsbeilage oder im Rahmen der klinischen Prüfung nach Maßgabe des Prüfplans.

(32) Verbringen ist jede Beförderung in den, durch den oder aus dem Geltungsbereich des Gesetzes. Einfuhr ist die Überführung von unter das Arzneimittelgesetz fallenden Produkten aus Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind, in den zollrechtlich freien Verkehr. Produkte gemäß Satz 2 gelten als eingeführt, wenn sie entgegen den Zollvorschriften in den Wirtschaftskreislauf überführt wurden. Ausfuhr ist jedes Verbringen in Drittstaaten, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind.

(33) Anthroposophisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, das nach der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis entwickelt wurde, nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren oder nach einem besonderen anthroposophischen Zubereitungsverfahren hergestellt worden ist und das bestimmt ist, entsprechend den Grundsätzen der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis angewendet zu werden.

(34) Eine Unbedenklichkeitsstudie ist jede Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.

(35) (weggefallen)

(36) Das Risikomanagement-System umfasst Tätigkeiten im Bereich der Pharmakovigilanz und Maßnahmen, durch die Risiken im Zusammenhang mit einem Arzneimittel ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Wirksamkeit derartiger Tätigkeiten und Maßnahmen.

(37) Der Risikomanagement-Plan ist eine detaillierte Beschreibung des Risikomanagement-Systems.

(38) Das Pharmakovigilanz-System ist ein System, das der Inhaber der Zulassung und die zuständige Bundesoberbehörde anwenden, um insbesondere den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen, und das der Überwachung der Sicherheit zugelassener Arzneimittel und der Entdeckung sämtlicher Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dient.

(39) Die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation ist eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems, das der Inhaber der Zulassung auf eines oder mehrere zugelassene Arzneimittel anwendet.

(40) Ein gefälschtes Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit falschen Angaben über

1.: die Identität, einschließlich seiner Verpackung, seiner Kennzeichnung, seiner Bezeichnung oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf einen oder mehrere seiner Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe und des Gehalts dieser Bestandteile,
2.: die Herkunft, einschließlich des Herstellers, das Herstellungsland, das Herkunftsland und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder den Inhaber der Zulassung oder
3.: den in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg.

(41) Ein gefälschter Wirkstoff ist ein Wirkstoff, dessen Kennzeichnung auf dem Behältnis nicht den tatsächlichen Inhalt angibt oder dessen Begleitdokumentation nicht alle beteiligten Hersteller oder nicht den tatsächlichen Vertriebsweg widerspiegelt.

(42) EU-Portal ist das gemäß Artikel 80 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 auf EU-Ebene eingerichtete und unterhaltene Portal für die Übermittlung von Daten und Informationen im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 5 Verbot bedenklicher Arzneimittel

(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder bei einem anderen Menschen anzuwenden.

(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 4 Sonstige Begriffsbestimmungen

(2) Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten.

(6) (weggefallen)

(7) (weggefallen)

(10) (weggefallen)

(11) (weggefallen)

(12) (weggefallen)

(14) Herstellen ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken, das Kennzeichnen und die Freigabe.

(17) Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere.

(20) Ein Hilfsstoff ist jeder Bestandteil eines Arzneimittels, mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials.

(21) Xenogene Arzneimittel sind zur Anwendung im oder am Menschen bestimmte Arzneimittel, die lebende tierische Gewebe oder Zellen sind oder enthalten.

(24) Sponsor ist eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation im Sinne des Artikels 2 Absatz 2 Nummer 14 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.

(27) Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist

a): jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit,
b): jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.

(28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a.

(35) (weggefallen)

(37) Der Risikomanagement-Plan ist eine detaillierte Beschreibung des Risikomanagement-Systems.

(39) Die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation ist eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems, das der Inhaber der Zulassung auf eines oder mehrere zugelassene Arzneimittel anwendet.

(40) Ein gefälschtes Arzneimittel ist ein Arzneimittel mit falschen Angaben über

1.: die Identität, einschließlich seiner Verpackung, seiner Kennzeichnung, seiner Bezeichnung oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf einen oder mehrere seiner Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe und des Gehalts dieser Bestandteile,
2.: die Herkunft, einschließlich des Herstellers, das Herstellungsland, das Herkunftsland und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder den Inhaber der Zulassung oder
3.: den in Aufzeichnungen und Dokumenten beschriebenen Vertriebsweg.

Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen Urteil, 29. Jan. 2014 - 13 A 2730/12

Tenor

Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Oktober 2012 wird zurückgewiesen.

Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.

Die Zuziehung eines Bevollmächtigten für das Vorverfahren wird für notwendig erklärt.

Die Revision wird nicht zugelassen.

Die zulässige Berufung der Beklagten ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Recht stattgegeben.

vgl. dazu OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff.,

zumal die Verlängerung gemäß § 31 Abs. 1a AMG seit dem 6. September 2005 grundsätzlich unbefristet gilt.

Vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 (Stand 2011), Anm. 33.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, NVwZ-RR 2007, 774 = juris, Rn. 20, 23 f.; OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 - 13 A 3021/11 -.

vgl. dazu im Einzelnen OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 74,

und die sich hier einfachgesetzlich in der Zuerkennung der – zwar befristeten, aber keiner erneuten Wirksamkeitsbegründung unterliegenden – arzneimittelrechtlichen Zulassung manifestiert.

Vgl. EuGH, Urteil vom 19. April 2012 - Rs. C-221/10 P (Artegodan) -, Rn. 103.

vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 ‑ 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris, Rn. 38; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 ‑ 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156,

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 -, juris, Rn. 183, und Beschluss vom 9. Februar 2011 ‑ 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 16 ff., m.w.N.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 23. Juli 2013 ‑ 13 A 3021/11 -.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 ‑ 3 C 10.09 -, juris, Rn. 32 und 35, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, R. 23, sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 - 3 B 88.11 -, juris, Rn. 3.

vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320; OVG NRW, Urteile vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris, und vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris,

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 25 Entscheidung über die Zulassung

(2) Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

1.: die vorgelegten Unterlagen, einschließlich solcher Unterlagen, die auf Grund einer Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorzulegen sind, unvollständig sind,
2.: das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht,
3.: das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist,
4.: dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist,
5.: das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist,
5a.: bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind,
6.: das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen eine Verordnung oder eine Richtlinie oder eine Entscheidung oder einen Beschluss der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union verstoßen würde.

(8a) (weggefallen)

(10) Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 113

(4) Kann neben der Aufhebung eines Verwaltungsakts eine Leistung verlangt werden, so ist im gleichen Verfahren auch die Verurteilung zur Leistung zulässig.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 91

(1) Eine Änderung der Klage ist zulässig, wenn die übrigen Beteiligten einwilligen oder das Gericht die Änderung für sachdienlich hält.

(2) Die Einwilligung des Beklagten in die Änderung der Klage ist anzunehmen, wenn er sich, ohne ihr zu widersprechen, in einem Schriftsatz oder in einer mündlichen Verhandlung auf die geänderte Klage eingelassen hat.

(3) Die Entscheidung, daß eine Änderung der Klage nicht vorliegt oder zuzulassen sei, ist nicht selbständig anfechtbar.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 113

(4) Kann neben der Aufhebung eines Verwaltungsakts eine Leistung verlangt werden, so ist im gleichen Verfahren auch die Verurteilung zur Leistung zulässig.

Arzneimittelgesetz - AMG 1976 | § 11 Packungsbeilage

(1) Fertigarzneimittel, die nicht zur klinischen Prüfung bestimmt sind und die nicht nach § 21 Absatz 2 Nummer 1a, 1b oder 3 von der Zulassungspflicht freigestellt sind, dürfen im Geltungsbereich dieses Gesetzes nur mit einer Packungsbeilage in den Verkehr gebracht werden, die die Überschrift "Gebrauchsinformation" trägt sowie folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge allgemein verständlich in deutscher Sprache, in gut lesbarer Schrift und in Übereinstimmung mit den Angaben nach § 11a enthalten muss:

1.

zur Identifizierung des Arzneimittels:

a): die Bezeichnung des Arzneimittels, § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 finden entsprechende Anwendung,
b): die Stoff- oder Indikationsgruppe oder die Wirkungsweise;

2.

die Anwendungsgebiete;

3.

eine Aufzählung von Informationen, die vor der Einnahme des Arzneimittels bekannt sein müssen:

a): Gegenanzeigen,
b): entsprechende Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,
c): Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder anderen Mitteln, soweit sie die Wirkung des Arzneimittels beeinflussen können,
d): Warnhinweise, insbesondere soweit dies durch Auflage der zuständigen Bundesoberbehörde nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 angeordnet oder auf Grund von § 7 des Anti-Doping-Gesetzes oder durch Rechtsverordnung nach § 12 Abs. 1 Nr. 3 vorgeschrieben ist;

4.

die für eine ordnungsgemäße Anwendung erforderlichen Anleitungen über

a): Dosierung,
b): Art der Anwendung,
c): Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreicht werden kann oder muss,
sowie, soweit erforderlich und je nach Art des Arzneimittels,
d): Dauer der Behandlung, falls diese festgelegt werden soll,
e): Hinweise für den Fall der Überdosierung, der unterlassenen Einnahme oder Hinweise auf die Gefahr von unerwünschten Folgen des Absetzens,
f): die ausdrückliche Empfehlung, bei Fragen zur Klärung der Anwendung den Arzt oder Apotheker zu befragen;

5.

zu Nebenwirkungen:

a): eine Beschreibung der Nebenwirkungen, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch des Arzneimittels eintreten können,
b): bei Nebenwirkungen zu ergreifende Gegenmaßnahmen, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis erforderlich ist, und
c): einen Standardtext, durch den die Patienten ausdrücklich aufgefordert werden, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung ihren Ärzten, Apothekern, Angehörigen von Gesundheitsberufen oder unmittelbar der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden, wobei die Meldung in jeder Form, insbesondere auch elektronisch, erfolgen kann;

6.

einen Hinweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum sowie

a): Warnung davor, das Arzneimittel nach Ablauf dieses Datums anzuwenden,
b): soweit erforderlich besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung und die Angabe der Haltbarkeit nach Öffnung des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung durch den Anwender,
c): soweit erforderlich Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen dafür, dass das Arzneimittel nicht mehr zu verwenden ist,
d): vollständige qualitative Zusammensetzung nach Wirkstoffen und sonstigen Bestandteilen sowie quantitative Zusammensetzung nach Wirkstoffen unter Verwendung gebräuchlicher Bezeichnungen für jede Darreichungsform des Arzneimittels, § 10 Abs. 6 findet Anwendung,
e): Darreichungsform und Inhalt nach Gewicht, Nennvolumen oder Stückzahl für jede Darreichungsform des Arzneimittels,
f): Name und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers und, soweit vorhanden, seines örtlichen Vertreters,
g): Name und Anschrift des Herstellers oder des Einführers, der das Fertigarzneimittel für das Inverkehrbringen freigegeben hat;

7.

bei einem Arzneimittel, das unter anderen Bezeichnungen in anderen Mitgliedstaaten der Europäischen Union nach den Artikeln 28 bis 39 der Richtlinie 2001/83/EG für das Inverkehrbringen genehmigt ist, ein Verzeichnis der in den einzelnen Mitgliedstaaten genehmigten Bezeichnungen;

8.

das Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.

Für Arzneimittel, die sich auf der Liste nach Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung der Verfahren der Union für die Genehmigung und Überwachung von Humanarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1; L 201 vom 27.7.2012, S. 138), die zuletzt durch die Verordnung (EU) 2019/5 (ABl. L 4 vom 7.1.2019, S. 24) geändert worden ist, befinden, muss ferner folgende Erklärung aufgenommen werden: „Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.“ Dieser Erklärung muss ein schwarzes Symbol vorangehen und ein geeigneter standardisierter erläuternder Text nach Artikel 23 Absatz 4 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 folgen. Erläuternde Angaben zu den in Satz 1 genannten Begriffen sind zulässig. Sofern die Angaben nach Satz 1 in der Packungsbeilage zusätzlich in einer anderen Sprache wiedergegeben werden, müssen in dieser Sprache die gleichen Angaben gemacht werden. Satz 1 gilt nicht für Arzneimittel, die nach § 21 Abs. 2 Nr. 1 einer Zulassung nicht bedürfen. Weitere Angaben, die nicht durch eine Verordnung der Europäischen Gemeinschaft oder der Europäischen Union vorgeschrieben oder bereits nach einer solchen Verordnung zulässig sind, sind zulässig, soweit sie mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung der Patienten wichtig sind und den Angaben nach § 11a nicht widersprechen. Bei den Angaben nach Satz 1 Nr. 3 Buchstabe a bis d ist, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist, auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen, wie Kinder, Schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen oder Personen mit spezifischen Erkrankungen einzugehen; ferner sind, soweit erforderlich, mögliche Auswirkungen der Anwendung auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zur Bedienung bestimmter Maschinen anzugeben. Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, die Packungsbeilage auf aktuellem wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten, zu dem auch die Schlussfolgerungen aus Bewertungen und die Empfehlungen gehören, die auf dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlicht werden.

(1a) Ein Muster der Packungsbeilage und geänderter Fassungen ist der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich zu übersenden, soweit nicht das Arzneimittel von der Zulassung oder Registrierung freigestellt ist.

(1b) Die nach Absatz 1 Satz 1 Nummer 5 und Satz 3 erforderlichen Standardtexte werden von der zuständigen Bundesoberbehörde im Bundesanzeiger bekannt gemacht.

(1c) Die zuständige Bundesoberbehörde kann im Fall eines drohenden oder bestehenden versorgungsrelevanten Lieferengpasses auf Antrag des Zulassungsinhabers im Einzelfall gestatten, dass ein Arzneimittel abweichend von Absatz 1 Satz 1 befristet mit einer Packungsbeilage in einer anderen als der deutschen Sprache in den Verkehr gebracht wird. In diesem Fall stellt die zuständige Bundesoberbehörde sicher, dass der Verbraucher in geeigneter Weise Zugang zu den erforderlichen Produktinformationen erhält.

(2) Es sind ferner in der Packungsbeilage Hinweise auf Bestandteile, deren Kenntnis für eine wirksame und unbedenkliche Anwendung des Arzneimittels erforderlich ist, und für die Verbraucher bestimmte Aufbewahrungshinweise anzugeben, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich oder durch Auflage der zuständigen Bundesoberbehörde nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 angeordnet oder durch Rechtsverordnung vorgeschrieben ist.

(2a) Bei radioaktiven Arzneimitteln gilt Absatz 1 entsprechend mit der Maßgabe, dass die Vorsichtsmaßnahmen aufzuführen sind, die der Verwender und der Patient während der Zubereitung und Verabreichung des Arzneimittels zu ergreifen haben, sowie besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Transportbehälters und nicht verwendeter Arzneimittel.

(3) Bei Arzneimitteln, die in das Register für homöopathische Arzneimittel eingetragen sind, gilt Absatz 1 entsprechend mit der Maßgabe, dass die in § 10 Abs. 4 vorgeschriebenen Angaben, ausgenommen die Angabe der Chargenbezeichnung, des Verfalldatums und des bei Mustern vorgeschriebenen Hinweises, zu machen sind sowie der Name und die Anschrift des Herstellers anzugeben sind, der das Fertigarzneimittel für das Inverkehrbringen freigegeben hat, soweit es sich dabei nicht um den pharmazeutischen Unternehmer handelt. Satz 1 gilt entsprechend für Arzneimittel, die nach § 38 Abs. 1 Satz 3 von der Registrierung freigestellt sind.

(3a) Bei Sera gilt Absatz 1 entsprechend mit der Maßgabe, dass auch die Art des Lebewesens, aus dem sie gewonnen sind, bei Virusimpfstoffen das Wirtssystem, das zur Virusvermehrung gedient hat, und bei Arzneimitteln aus humanem Blutplasma zur Fraktionierung das Herkunftsland des Blutplasmas anzugeben ist.

(3b) Bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln nach § 39a gilt Absatz 1 entsprechend mit der Maßgabe, dass bei den Angaben nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 2 anzugeben ist, dass das Arzneimittel ein traditionelles Arzneimittel ist, das ausschließlich auf Grund langjähriger Anwendung für das Anwendungsgebiet registriert ist. Zusätzlich ist in die Packungsbeilage der Hinweis nach § 10 Abs. 4a Satz 1 Nr. 2 aufzunehmen.

(3c) Der Inhaber der Zulassung hat dafür zu sorgen, dass die Packungsbeilage auf Ersuchen von Patientenorganisationen in Formaten verfügbar ist, die für blinde und sehbehinderte Personen geeignet sind.

(3d) Bei Heilwässern können unbeschadet der Verpflichtungen nach Absatz 2 die Angaben nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 Buchstabe b, Nr. 4 Buchstabe e und f, Nr. 5, soweit der dort angegebene Hinweis vorgeschrieben ist, und Nr. 6 Buchstabe c entfallen. Ferner kann bei Heilwässern von der in Absatz 1 vorgeschriebenen Reihenfolge abgewichen werden.

(4) (weggefallen)

(5) Können die nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 3 Buchstabe a und c sowie Nr. 5 vorgeschriebenen Angaben nicht gemacht werden, so ist der Hinweis "keine bekannt" zu verwenden. Werden auf der Packungsbeilage weitere Angaben gemacht, so müssen sie von den Angaben nach den Absätzen 1 bis 3 deutlich abgesetzt und abgegrenzt sein.

(6) Die Packungsbeilage kann entfallen, wenn die nach den Absätzen 1 bis 3 vorgeschriebenen Angaben auf dem Behältnis oder auf der äußeren Umhüllung stehen. Absatz 5 findet entsprechende Anwendung.

(7) Aus Fertigarzneimitteln entnommene Teilmengen dürfen nur zusammen mit einer Ausfertigung der für das Fertigarzneimittel vorgeschriebenen Packungsbeilage abgegeben werden. Absatz 6 Satz 1 gilt entsprechend. Abweichend von Satz 1 müssen bei der im Rahmen einer Dauermedikation erfolgenden regelmäßigen Abgabe von aus Fertigarzneimitteln entnommenen Teilmengen in neuen, patientenindividuell zusammengestellten Blistern Ausfertigungen der für die jeweiligen Fertigarzneimittel vorgeschriebenen Packungsbeilagen erst dann erneut beigefügt werden, wenn sich diese gegenüber den zuletzt beigefügten geändert haben.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 155

(2) Wer einen Antrag, eine Klage, ein Rechtsmittel oder einen anderen Rechtsbehelf zurücknimmt, hat die Kosten zu tragen.

(3) Kosten, die durch einen Antrag auf Wiedereinsetzung in den vorigen Stand entstehen, fallen dem Antragsteller zur Last.

(4) Kosten, die durch Verschulden eines Beteiligten entstanden sind, können diesem auferlegt werden.

Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO | § 167

(1) Soweit sich aus diesem Gesetz nichts anderes ergibt, gilt für die Vollstreckung das Achte Buch der Zivilprozeßordnung entsprechend. Vollstreckungsgericht ist das Gericht des ersten Rechtszugs.

(2) Urteile auf Anfechtungs- und Verpflichtungsklagen können nur wegen der Kosten für vorläufig vollstreckbar erklärt werden.

Zivilprozessordnung - ZPO | § 708 Vorläufige Vollstreckbarkeit ohne Sicherheitsleistung

Für vorläufig vollstreckbar ohne Sicherheitsleistung sind zu erklären:

1.: Urteile, die auf Grund eines Anerkenntnisses oder eines Verzichts ergehen;
2.: Versäumnisurteile und Urteile nach Lage der Akten gegen die säumige Partei gemäß § 331a;
3.: Urteile, durch die gemäß § 341 der Einspruch als unzulässig verworfen wird;
4.: Urteile, die im Urkunden-, Wechsel- oder Scheckprozess erlassen werden;
5.: Urteile, die ein Vorbehaltsurteil, das im Urkunden-, Wechsel- oder Scheckprozess erlassen wurde, für vorbehaltlos erklären;
6.: Urteile, durch die Arreste oder einstweilige Verfügungen abgelehnt oder aufgehoben werden;
7.: Urteile in Streitigkeiten zwischen dem Vermieter und dem Mieter oder Untermieter von Wohnräumen oder anderen Räumen oder zwischen dem Mieter und dem Untermieter solcher Räume wegen Überlassung, Benutzung oder Räumung, wegen Fortsetzung des Mietverhältnisses über Wohnraum auf Grund der §§ 574 bis 574b des Bürgerlichen Gesetzbuchs sowie wegen Zurückhaltung der von dem Mieter oder dem Untermieter in die Mieträume eingebrachten Sachen;
8.: Urteile, die die Verpflichtung aussprechen, Unterhalt, Renten wegen Entziehung einer Unterhaltsforderung oder Renten wegen einer Verletzung des Körpers oder der Gesundheit zu entrichten, soweit sich die Verpflichtung auf die Zeit nach der Klageerhebung und auf das ihr vorausgehende letzte Vierteljahr bezieht;
9.: Urteile nach §§ 861, 862 des Bürgerlichen Gesetzbuchs auf Wiedereinräumung des Besitzes oder auf Beseitigung oder Unterlassung einer Besitzstörung;
10.: Berufungsurteile in vermögensrechtlichen Streitigkeiten. Wird die Berufung durch Urteil oder Beschluss gemäß § 522 Absatz 2 zurückgewiesen, ist auszusprechen, dass das angefochtene Urteil ohne Sicherheitsleistung vorläufig vollstreckbar ist;
11.: andere Urteile in vermögensrechtlichen Streitigkeiten, wenn der Gegenstand der Verurteilung in der Hauptsache 1.250 Euro nicht übersteigt oder wenn nur die Entscheidung über die Kosten vollstreckbar ist und eine Vollstreckung im Wert von nicht mehr als 1.500 Euro ermöglicht.